無(wú)論是身處學(xué)校還是步入社會(huì)，大家都嘗試過(guò)寫作吧，借助寫作也可以提高我們的語(yǔ)言組織能力。范文書寫有哪些要求呢？我們?cè)鯓硬拍軐懞靡黄段哪?？下面是小編幫大家整理的?yōu)質(zhì)范文，僅供參考，大家一起來(lái)看看吧。
GMP檢查內(nèi)容 原料藥gmp檢查指南篇一
張功浚
根據(jù)藥品gmp原則要求，結(jié)合原料藥生產(chǎn)影響藥品質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，提出原料藥gmp跟蹤檢查要點(diǎn)，旨在督查企業(yè)質(zhì)量保證體系的變更情況和實(shí)際運(yùn)行狀態(tài)。檢查組須對(duì)如下內(nèi)容按照藥品gmp要求，逐一核實(shí)，并詳細(xì)陳述。
1、藥品gmp認(rèn)證檢查提出缺陷項(xiàng)目的整改落實(shí)情況。
2、企業(yè)的組織機(jī)構(gòu)是否有變動(dòng)、是否能夠確保履行職責(zé)；企業(yè)負(fù)責(zé)人、藥品生產(chǎn)、質(zhì)量保證、質(zhì)量控制、物料管理負(fù)責(zé)人員是否保持相對(duì)穩(wěn)定，如變更是否具備相應(yīng)的資歷和能力。
3、生產(chǎn)廠房及其設(shè)施、生產(chǎn)設(shè)備、倉(cāng)儲(chǔ)條件、檢測(cè)儀器等是否發(fā)生變更及其符合藥品gmp情況。
4、新增生產(chǎn)品種的工藝驗(yàn)證及相關(guān)文件的補(bǔ)充和完善情況；生產(chǎn)規(guī)模及其生產(chǎn)品種擴(kuò)增或調(diào)整與生產(chǎn)及檢驗(yàn)?zāi)芰κ欠衿ヅ洹?/p>
5、物料供應(yīng)商審計(jì)，包括選擇原則、審計(jì)內(nèi)容、實(shí)地考核周期、認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)、審計(jì)人員資格、批準(zhǔn)及變更供應(yīng)商的審批程序等是否能夠確保物料質(zhì)量；如購(gòu)用中藥飲片，其中藥材來(lái)源、產(chǎn)地是否有明確；是否與物料供應(yīng)商簽訂合同；物料驗(yàn)收、抽樣、檢驗(yàn)、發(fā)放標(biāo)準(zhǔn)、程序及其執(zhí)行情況。
6、中藥材產(chǎn)地保持相對(duì)穩(wěn)定；藥材、中藥飲片驗(yàn)收、抽樣、檢驗(yàn)、發(fā)放的原則及執(zhí)行情況；中藥提取采用的工藝用水標(biāo)準(zhǔn)；盛放中藥提取物的容器、轉(zhuǎn)運(yùn)方式、貯存場(chǎng)所及條件等控制污染的措施。
7、物料及產(chǎn)品按規(guī)定條件秩序合理存放，有明確的狀態(tài)標(biāo)志；貨位卡內(nèi)容齊全、清晰，物卡相符；每種原料、輔料使用情況，如采用計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)，其驗(yàn)證情況。
8、空氣凈化系統(tǒng)的溫度、濕度、換氣次數(shù)、風(fēng)速、風(fēng)壓、自凈時(shí)間、塵埃粒子和微生物等控制標(biāo)準(zhǔn)、檢測(cè)周期、檢測(cè)結(jié)果出現(xiàn)偏差的處理措施；生產(chǎn)廠房及空氣凈化系統(tǒng)清潔消毒方法、消毒周期、認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)；高效過(guò)濾器更換標(biāo)準(zhǔn)、更換周期及其驗(yàn)證情況。
9、制水系統(tǒng)及其驗(yàn)證：⑴純化水制備方法及系統(tǒng)運(yùn)行方式；⑵系統(tǒng)清潔、消毒方法、消毒周期、驗(yàn)證周期及其確定依據(jù)、執(zhí)行情況。
10、質(zhì)量控制部門是否能夠按規(guī)定獨(dú)立履行職責(zé)；對(duì)物料、中間產(chǎn)品、產(chǎn)品實(shí)行全項(xiàng)檢驗(yàn)，如部分檢驗(yàn)，其確定原則；采用的檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)符合法規(guī)要求；按程序如實(shí)出具檢驗(yàn)報(bào)告；按規(guī)定留樣及觀察；如有委托檢驗(yàn)，其被委托方資質(zhì)、協(xié)議及其執(zhí)行情況；
11、批記錄（生產(chǎn)、包裝、檢驗(yàn)）檢查要覆蓋企業(yè)常年生產(chǎn)所有品種，每類品種至少抽查3批記錄，不足3批的，全部檢查；重點(diǎn)檢查企業(yè)是否按照注冊(cè)處方、工藝規(guī)程及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)組織生產(chǎn)及檢驗(yàn)，生產(chǎn)過(guò)程的物料平衡、偏差處理及不合格品處理情況；批記錄內(nèi)容是否真實(shí)、數(shù)據(jù)完整，字跡清晰、具有可追溯性。
12、質(zhì)量保證部門是否能夠按規(guī)定獨(dú)立履行物料抽樣及不合格的物料不準(zhǔn)投入生產(chǎn)、合格產(chǎn)品方可放行、不合格物料及成品處理等職責(zé)；會(huì)同有關(guān)部門對(duì)物料供應(yīng)商的質(zhì)量保證體系進(jìn)行審計(jì)及評(píng)估，并嚴(yán)格履行質(zhì)量否決權(quán)。
13、銷售記錄能夠全面、準(zhǔn)確反映每批藥品的去向，必要時(shí)能夠追查并及時(shí)全部收回。
14、委托生產(chǎn)或接受委托生產(chǎn)是否符合國(guó)家規(guī)定。
15、企業(yè)是否發(fā)生過(guò)違反《藥品管理法》及其它法律法規(guī)行為，省級(jí)藥品監(jiān)督管理局的處理意見(jiàn)或結(jié)果；本次檢查發(fā)現(xiàn)違法的具體行為。
GMP檢查內(nèi)容 原料藥gmp檢查指南篇二
藥品gmp檢查要點(diǎn)
藥品gmp檢查要點(diǎn)包括化學(xué)藥品注射劑gmp檢查要點(diǎn)、中藥注射劑gmp檢查要點(diǎn)、血液制品gmp檢查要點(diǎn)、重組產(chǎn)品gmp檢查要點(diǎn)、疫苗菌苗gmp檢查要點(diǎn)等，遵循以下原則。
一、檢查要與品種相結(jié)合
根據(jù)申請(qǐng)認(rèn)證的劑型，選擇該劑型中產(chǎn)量大、工藝復(fù)雜、質(zhì)量不穩(wěn)定等高風(fēng)險(xiǎn)品種，從原料購(gòu)進(jìn)到成品出廠進(jìn)行全過(guò)程檢查。每個(gè)劑型至少選擇3個(gè)品種，不足3個(gè)品種的全部檢查。
二、檢查要與品種的生產(chǎn)工藝相結(jié)合
核對(duì)并確認(rèn)其是否能夠按其注冊(cè)申報(bào)的處方和工藝生產(chǎn)。
三、措施和工藝參數(shù)應(yīng)有驗(yàn)證數(shù)據(jù)支持
要檢查關(guān)鍵工藝參數(shù)的驗(yàn)證資料對(duì)激素類或抗腫瘤類化學(xué)藥品與其它藥品共用同一設(shè)備和空氣凈化系統(tǒng)的，要重點(diǎn)檢查其防止交叉污染的措施及驗(yàn)證數(shù)據(jù)。
四、藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理體系的真實(shí)運(yùn)作情況
檢查生產(chǎn)和質(zhì)量管理的現(xiàn)狀和各種記錄、臺(tái)帳、憑證，從深層次查清其真實(shí)運(yùn)作情況，即要從表象查到真相。
（一）化學(xué)藥品注射劑gmp檢查要點(diǎn)
根據(jù)藥品gmp原則要求，結(jié)合注射劑生產(chǎn)影響藥品質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，提出化學(xué)藥品注射劑gmp跟蹤檢查要點(diǎn)，旨在督查企業(yè)質(zhì)量保證體系的變更情況和實(shí)際運(yùn)行狀態(tài)。檢查組須對(duì)如下內(nèi)容按照藥品gmp要求，逐一核實(shí)，并詳細(xì)陳述。
1、藥品gmp認(rèn)證檢查提出缺陷項(xiàng)目的整改落實(shí)情況。
2、企業(yè)的組織機(jī)構(gòu)是否有變動(dòng)、是否能夠確保履行職責(zé)；企業(yè)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量保證負(fù)責(zé)人及其人員、質(zhì)量控制負(fù)責(zé)人及其人員、藥品生產(chǎn)、物料管理負(fù)責(zé)人員專業(yè)、學(xué)歷、資歷及其履行職責(zé)的實(shí)際能力。
3、生產(chǎn)廠房及其設(shè)施、生產(chǎn)設(shè)備、倉(cāng)儲(chǔ)條件、檢測(cè)儀器等是否發(fā)生變更及其符合藥品gmp情況。
4、新增生產(chǎn)品種的工藝驗(yàn)證及相關(guān)文件的補(bǔ)充和完善情況；生產(chǎn)規(guī)模及其生產(chǎn)品種擴(kuò)增或調(diào)整與生產(chǎn)及檢驗(yàn)?zāi)芰κ欠衿ヅ洹?/p>
5、物料供應(yīng)商審計(jì)，包括選擇原則、審計(jì)內(nèi)容、實(shí)地考核周期、認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)、審計(jì)人員資格、批準(zhǔn)及變更供應(yīng)商的審批程序等是否能夠確保物料質(zhì)量；是否與物料供應(yīng)商簽定合同；物料驗(yàn)收、抽樣、檢驗(yàn)、發(fā)放標(biāo)準(zhǔn)、程序及其執(zhí)行情況。
6、物料及產(chǎn)品按規(guī)定條件秩序合理存放，有明確的狀態(tài)標(biāo)志；貨位卡內(nèi)容齊全、清晰，物卡相符；每種原料、輔料使用情況，如采用計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)，其驗(yàn)證情況。
7、空氣凈化系統(tǒng)的溫度、濕度、換氣次數(shù)、風(fēng)速、風(fēng)壓、自凈時(shí)間、塵埃粒子和微生物等控制標(biāo)準(zhǔn)、檢測(cè)周期、檢測(cè)結(jié)果出現(xiàn)偏差的處理措施；生產(chǎn)廠房及空氣凈化系統(tǒng)清潔消毒方法、消毒周期、認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)；高效過(guò)濾器更換標(biāo)準(zhǔn)、更換周期及其驗(yàn)證情況。
8、制水系統(tǒng)及其驗(yàn)證：⑴純化水、注射用水制備方法及系統(tǒng)運(yùn)行方式；⑵注射用水制備、儲(chǔ)存、分配、使用方式；⑶系統(tǒng)清潔、消毒方法、消毒周期、驗(yàn)證周期及其確定依據(jù)、執(zhí)行情況。
9、壓縮空氣、惰性氣體等凈化及其過(guò)濾器完整性測(cè)試、更換周期確定依據(jù)及其執(zhí)行情況。
10、配制藥液到滅菌或除菌過(guò)濾的時(shí)間間隔、除菌過(guò)濾操作環(huán)境以及無(wú)菌藥液到分裝的轉(zhuǎn)運(yùn)方式、時(shí)間間隔；待凍干中間產(chǎn)品的滯留時(shí)間、待滅菌的中間產(chǎn)品滯留時(shí)間及其驗(yàn)證；無(wú)菌過(guò)濾器完整性試驗(yàn)；是否對(duì)待滅菌的中間產(chǎn)品污染菌總數(shù)（包括需氧菌和耐熱孢子）規(guī)定限度并遵照?qǐng)?zhí)行。
11、無(wú)菌分裝環(huán)境、設(shè)備（單機(jī)、聯(lián)動(dòng)線及其生產(chǎn)廠家）、過(guò)程監(jiān)控等及其再驗(yàn)證。更換品種或批次的清潔方法、清潔劑或消毒劑選用標(biāo)準(zhǔn)、配制是否經(jīng)過(guò)除菌過(guò)濾；清潔劑或消毒劑所用容器及存放時(shí)間等是否能夠防止污染；同一操作區(qū)有兩臺(tái)或數(shù)臺(tái)分裝機(jī)同時(shí)生產(chǎn)，產(chǎn)品批號(hào)劃分及防止混淆的措施。
12、直接接觸中間產(chǎn)品、激素類產(chǎn)品、抗腫瘤類產(chǎn)品與普通化學(xué)藥品，以及非最終滅菌注射劑與最終滅菌注射劑共用生產(chǎn)設(shè)備與設(shè)施，更換品種時(shí)清潔方法及其有效的驗(yàn)證，如清潔指標(biāo)成分確定依據(jù)、取樣位置、取樣方法、挑戰(zhàn)性試驗(yàn)、檢測(cè)方法、判斷標(biāo)準(zhǔn)等。
13、滅菌設(shè)備容量與生產(chǎn)規(guī)模匹配程度；滅菌設(shè)備熱穿透試驗(yàn)、熱分布試驗(yàn)、最大量、最小量及生物指示劑驗(yàn)證數(shù)據(jù)；滅菌溫度監(jiān)測(cè)方式、滅菌時(shí)間、fo值、壓力控制及記錄。不同時(shí)間、不同滅菌設(shè)備產(chǎn)品批號(hào)劃分及滅菌前后防止混淆的措施。
14、質(zhì)量控制部門是否能夠按規(guī)定獨(dú)立履行職責(zé)；對(duì)物料、中間產(chǎn)品、產(chǎn)品實(shí)行全項(xiàng)檢驗(yàn)，如部分檢驗(yàn)，其確定原則；采用的檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)符合法規(guī)要求；按程序如實(shí)出具檢驗(yàn)報(bào)告；按規(guī)定留樣及觀察；如有委托檢驗(yàn)，其被委托方資質(zhì)、協(xié)議及其執(zhí)行情況；
15、批記錄（生產(chǎn)、包裝、檢驗(yàn)）檢查要覆蓋企業(yè)常年生產(chǎn)所有品種，每類品種至少抽查3批記錄，不足3批的全部檢查；重點(diǎn)檢查企業(yè)是否按照注冊(cè)處方、工藝規(guī)程及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)組織生產(chǎn)及檢驗(yàn)，生產(chǎn)過(guò)程的物料平衡、偏差處理及不合格品處理情況；批記錄內(nèi)容是否真實(shí)、數(shù)據(jù)完整，字跡清晰、具有可追溯性。
16、質(zhì)量保證部門是否能夠按規(guī)定獨(dú)立履行物料抽樣及不合格的物料不準(zhǔn)投入生產(chǎn)、合格產(chǎn)品方可放行、不合格物料及成品處理等職責(zé)；會(huì)同有關(guān)部門對(duì)物料供應(yīng)商的質(zhì)量保證體系進(jìn)行審計(jì)及評(píng)估，并嚴(yán)格履行質(zhì)量否決權(quán)。
17、銷售記錄能夠全面、準(zhǔn)確反映每批藥品的去向，必要時(shí)能夠追查并及時(shí)全部收回。
18、委托生產(chǎn)或接受委托生產(chǎn)是否符合國(guó)家規(guī)定。
19、企業(yè)是否發(fā)生過(guò)違反《藥品管理法》及其它法律法規(guī)行為，省級(jí)藥監(jiān)部門的處理意見(jiàn)或結(jié)果；本次檢查發(fā)現(xiàn)違法的具體行為。
（二）中藥注射劑gmp檢查要點(diǎn)
根據(jù)藥品gmp原則要求，結(jié)合中藥注射劑生產(chǎn)影響藥品質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，提出中藥注射劑gmp跟蹤檢查要點(diǎn)，旨在督查企業(yè)質(zhì)量保證體系的變更情況和實(shí)際運(yùn)行狀態(tài)。檢查組須對(duì)如下內(nèi)容按照藥品gmp要求，逐一核實(shí)，并詳細(xì)陳述。
1、藥品gmp認(rèn)證檢查提出缺陷項(xiàng)目的整改落實(shí)情況。
2、企業(yè)的組織機(jī)構(gòu)是否有變動(dòng)、是否能夠確保履行職責(zé)；企業(yè)負(fù)責(zé)人、藥品生產(chǎn)、質(zhì)量保證、質(zhì)量控制、物料管理負(fù)責(zé)人員是否保持相對(duì)穩(wěn)定，如變更是否具備相應(yīng)的資歷和能力。
3、生產(chǎn)廠房及其設(shè)施、生產(chǎn)設(shè)備、倉(cāng)儲(chǔ)條件、檢測(cè)儀器等是否發(fā)生變更及其符合藥品gmp情況。
4、新增生產(chǎn)品種的工藝驗(yàn)證及相關(guān)文件的補(bǔ)充和完善情況；生產(chǎn)規(guī)模及其生產(chǎn)品種擴(kuò)增或調(diào)整與生產(chǎn)及檢驗(yàn)?zāi)芰κ欠衿ヅ洹?/p>
5、物料供應(yīng)商審計(jì)，包括選擇原則、審計(jì)內(nèi)容、實(shí)地考核周期、認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)、審計(jì)人員資格、批準(zhǔn)及變更供應(yīng)商的審批程序等是否能夠確保物料質(zhì)量；如購(gòu)用中藥飲片，其中藥材來(lái)源、產(chǎn)地是否有明確；是否與物料供應(yīng)商簽訂合同；物料驗(yàn)收、抽樣、檢驗(yàn)、發(fā)放標(biāo)準(zhǔn)、程序及其執(zhí)行情況。
6、中藥材產(chǎn)地保持相對(duì)穩(wěn)定；藥材、中藥飲片驗(yàn)收、抽樣、檢驗(yàn)、發(fā)放的原則及執(zhí)行情況；中藥提取采用的工藝用水標(biāo)準(zhǔn)；盛放中藥提取物的容器、轉(zhuǎn)運(yùn)方式、貯存場(chǎng)所及條件等控制污染的措施。
7、物料及產(chǎn)品按規(guī)定條件秩序合理存放，有明確的狀態(tài)標(biāo)志；貨位卡內(nèi)容齊全、清晰，物卡相符；每種原料、輔料使用情況，如采用計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)，其驗(yàn)證情況。
8、空氣凈化系統(tǒng)的溫度、濕度、換氣次數(shù)、風(fēng)速、風(fēng)壓、自凈時(shí)間、塵埃粒子和微生物等控制標(biāo)準(zhǔn)、檢測(cè)周期、檢測(cè)結(jié)果出現(xiàn)偏差的處理措施；生產(chǎn)廠房及空氣凈化系統(tǒng)清潔消毒方法、消毒周期、認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)；高效過(guò)濾器更換標(biāo)準(zhǔn)、更換周期及其驗(yàn)證情況。
9、制水系統(tǒng)及其驗(yàn)證：⑴純化水、注射用水制備方法及系統(tǒng)運(yùn)行方式；⑵注射用水制備、儲(chǔ)存、分配、使用方式；⑶系統(tǒng)清潔、消毒方法、消毒周期、驗(yàn)證周期及其確定依據(jù)、執(zhí)行情況。
10、壓縮空氣、惰性氣體等凈化及其過(guò)濾器完整性測(cè)試、更換周期確定依據(jù)及其執(zhí)行情況。
11、配制藥液到滅菌或除菌過(guò)濾的時(shí)間間隔、除菌過(guò)濾操作環(huán)境以及無(wú)菌藥液到分裝的轉(zhuǎn)運(yùn)方式、時(shí)間間隔；待凍干中間產(chǎn)品的滯留時(shí)間、待滅菌的中間產(chǎn)品滯留時(shí)間及其驗(yàn)證；無(wú)菌過(guò)濾器完整性試驗(yàn)；是否對(duì)待滅菌的中間產(chǎn)品污染菌總數(shù)（包括需氧菌和耐熱孢子）規(guī)定限度并遵照?qǐng)?zhí)行。
12、無(wú)菌分裝環(huán)境、設(shè)備（單機(jī)、聯(lián)動(dòng)線及其生產(chǎn)廠家）、過(guò)程監(jiān)控等及其再驗(yàn)證。更換品種或批次的清潔方法、清潔劑或消毒劑選用標(biāo)準(zhǔn)、配制是否經(jīng)過(guò)除菌過(guò)濾；清潔劑或消毒劑所用容器及存放時(shí)間等是否能夠防止污染；同一操作區(qū)有兩臺(tái)或數(shù)臺(tái)分裝機(jī)同時(shí)生產(chǎn)，產(chǎn)品批號(hào)劃分及防止混淆的措施。
13、非最終滅菌注射劑與最終滅菌注射劑共用生產(chǎn)設(shè)備與設(shè)施，更換品種時(shí)清潔方法及其有效的驗(yàn)證，如清潔指標(biāo)成分確定依據(jù)、取樣位置、取樣方法、挑戰(zhàn)性試驗(yàn)、檢測(cè)方法、判斷標(biāo)準(zhǔn)等。
14、滅菌設(shè)備容量與生產(chǎn)規(guī)模匹配程度；滅菌設(shè)備熱穿透試驗(yàn)、熱分布試驗(yàn)、最大量、最小量及生物指示劑驗(yàn)證數(shù)據(jù)；滅菌溫度監(jiān)測(cè)方式、滅菌時(shí)間、fo值、壓力控制及記錄。不同時(shí)間、不同滅菌設(shè)備產(chǎn)品批號(hào)劃分及滅菌前后防止混淆的措施。
15、質(zhì)量控制部門是否能夠按規(guī)定獨(dú)立履行職責(zé)；對(duì)物料、中間產(chǎn)品、產(chǎn)品實(shí)行全項(xiàng)檢驗(yàn)，如部分檢驗(yàn)，其確定原則；采用的檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)符合法規(guī)要求；按程序如實(shí)出具檢驗(yàn)報(bào)告；按規(guī)定留樣及觀察；如有委托檢驗(yàn)，其被委托方資質(zhì)、協(xié)議及其執(zhí)行情況；
16、批記錄（生產(chǎn)、包裝、檢驗(yàn)）檢查要覆蓋企業(yè)常年生產(chǎn)所有品種，每類品種至少抽查3批記錄，不足3批的，全部檢查；重點(diǎn)檢查企業(yè)是否按照注冊(cè)處方、工藝規(guī)程及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)組織生產(chǎn)及檢驗(yàn)，生產(chǎn)過(guò)程的物料平衡、偏差處理及不合格品處理情況；批記錄內(nèi)容是否真實(shí)、數(shù)據(jù)完整，字跡清晰、具有可追溯性。
17、質(zhì)量保證部門是否能夠按規(guī)定獨(dú)立履行物料抽樣及不合格的物料不準(zhǔn)投入生產(chǎn)、合格產(chǎn)品方可放行、不合格物料及成品處理等職責(zé)；會(huì)同有關(guān)部門對(duì)物料供應(yīng)商的質(zhì)量保證體系進(jìn)行審計(jì)及評(píng)估，并嚴(yán)格履行質(zhì)量否決權(quán)。
18、銷售記錄能夠全面、準(zhǔn)確反映每批藥品的去向，必要時(shí)能夠追查并及時(shí)全部收回。
19、委托生產(chǎn)或接受委托生產(chǎn)是否符合國(guó)家規(guī)定。
20、企業(yè)是否發(fā)生過(guò)違反《藥品管理法》及其它法律法規(guī)行為，省級(jí)藥品監(jiān)督管理局的處理意見(jiàn)或結(jié)果；本次檢查發(fā)現(xiàn)違法的具體行為。
（三）血液制品gmp檢查要點(diǎn)
根據(jù)藥品gmp原則要求，結(jié)合血液制品生產(chǎn)影響質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，提出血液制品gmp跟蹤檢查要點(diǎn)，旨在督查企業(yè)質(zhì)量保證體系的變更情況和實(shí)際運(yùn)行狀態(tài)。檢查組須對(duì)如下內(nèi)容按照藥品gmp要求，逐一核實(shí)，并詳細(xì)陳述。
1、藥品gmp認(rèn)證檢查提出缺陷項(xiàng)目的整改落實(shí)情況。
2、企業(yè)的組織機(jī)構(gòu)是否有變動(dòng)、是否能夠確保履行職責(zé)；企業(yè)負(fù)責(zé)人、藥品生產(chǎn)、質(zhì)量保證、質(zhì)量控制、物料管理負(fù)責(zé)人員是否保持相對(duì)穩(wěn)定，如變更是否具備相應(yīng)的資歷和能力。
3、生產(chǎn)廠房及其設(shè)施、生產(chǎn)設(shè)備、倉(cāng)儲(chǔ)條件、檢測(cè)儀器等是否發(fā)生變更及其符合藥品gmp情況。
4、新增生產(chǎn)品種的工藝驗(yàn)證及相關(guān)文件的補(bǔ)充和完善情況；生產(chǎn)規(guī)模及其生產(chǎn)品種擴(kuò)增或調(diào)整與生產(chǎn)及檢驗(yàn)?zāi)芰κ欠衿ヅ洹?/p>
5、原料血漿來(lái)源；是否與血漿站簽訂質(zhì)量保證合同；質(zhì)量考核頻次一次性套材使用情況；使用臨床用血漿的許可證明；發(fā)放套材數(shù)量與血漿數(shù)量對(duì)比情況。
6、原料血漿的運(yùn)輸、溫度監(jiān)控及其記錄方式；是否使用國(guó)家批簽發(fā)的檢測(cè)試劑對(duì)每人份血漿復(fù)檢；原料血漿自采集至使用的時(shí)間；不合格原料血漿的處理方式；廢棄的原料血漿袋的處理方式。
7、物料供應(yīng)商審計(jì)，包括選擇原則、審計(jì)內(nèi)容、實(shí)地考核周期、認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)、審計(jì)人員資格、批準(zhǔn)及變更供應(yīng)商的審批程序等是否能夠確保物料質(zhì)量；是否與物料供應(yīng)商簽定合同；物料驗(yàn)收、抽樣、檢驗(yàn)、發(fā)放標(biāo)準(zhǔn)、程序及其執(zhí)行情況。
8、物料及產(chǎn)品按規(guī)定條件秩序合理存放，有明確的狀態(tài)標(biāo)志；貨位卡內(nèi)容齊全、清晰，物卡相符；每種原料、輔料使用情況，如采用計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)，其驗(yàn)證情況；原液的儲(chǔ)存條件、儲(chǔ)存期限及其確定依據(jù)。
9、空氣凈化系統(tǒng)的溫度、濕度、換氣次數(shù)、風(fēng)速、風(fēng)壓、自凈時(shí)間、塵埃粒子和微生物等控制標(biāo)準(zhǔn)、檢測(cè)周期、檢測(cè)結(jié)果出現(xiàn)偏差的處理措施；生產(chǎn)廠房及空氣凈化系統(tǒng)清潔消毒方法、消毒周期、認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)；高效過(guò)濾器更換標(biāo)準(zhǔn)、更換周期及其驗(yàn)證情況。
10、制水系統(tǒng)及其驗(yàn)證：⑴純化水、注射用水制備方法及系統(tǒng)運(yùn)行方式；⑵注射用水制備、儲(chǔ)存、分配、使用方式；⑶系統(tǒng)清潔、消毒方法、消毒周期、驗(yàn)證周期及其確定依據(jù)、執(zhí)行情況。
11、壓縮空氣、惰性氣體等凈化及其過(guò)濾器完整性測(cè)試、更換周期確定依據(jù)及其執(zhí)行情況。
12、配制藥液到除菌過(guò)濾的時(shí)間間隔、除菌過(guò)濾操作環(huán)境以及無(wú)菌藥液到分裝的轉(zhuǎn)運(yùn)方式、時(shí)間間隔；待凍干中間產(chǎn)品的滯留時(shí)間；無(wú)菌過(guò)濾器完整性試驗(yàn)。
13、無(wú)菌分裝環(huán)境、設(shè)備（單機(jī)、聯(lián)動(dòng)線及其生產(chǎn)廠家）、過(guò)程監(jiān)控等及其再驗(yàn)證。更換品種或批次的清潔方法、清潔劑或消毒劑選用標(biāo)準(zhǔn)、配制是否經(jīng)過(guò)除菌過(guò)濾；清潔劑或消毒劑所用容器及存放時(shí)間等是否能夠防止污染；同一操作區(qū)有兩臺(tái)或數(shù)臺(tái)分裝機(jī)同時(shí)生產(chǎn)，產(chǎn)品批號(hào)劃分及防止混淆的措施。
14、病毒滅活設(shè)備及設(shè)施驗(yàn)證，包括熱穿透試驗(yàn)、熱分布試驗(yàn)、最大量、最小量及其裝載量方式；溫度監(jiān)測(cè)方式及記錄方式；滅活前后或滅菌前后防止混淆的措施；實(shí)際運(yùn)行的監(jiān)控及其方式。
15、質(zhì)量控制部門是否能夠按規(guī)定獨(dú)立履行職責(zé)；對(duì)物料（包括原料血漿）、原液、半成品、成品檢驗(yàn)采用的標(biāo)準(zhǔn)符合法規(guī)要求；按程序如實(shí)出具檢驗(yàn)報(bào)告；按規(guī)定留樣及觀察；如有委托檢驗(yàn)，其被委托方資質(zhì)、協(xié)議及其執(zhí)行情況；
16、批記錄（生產(chǎn)、包裝、檢驗(yàn)）檢查要覆蓋企業(yè)常年生產(chǎn)所有品種，每個(gè)品種至少抽查3批記錄，不足3批的，全部檢查；重點(diǎn)檢查企業(yè)是否按照注冊(cè)處方、工藝規(guī)程及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)組織生產(chǎn)及檢驗(yàn)，生產(chǎn)過(guò)程的物料平衡、偏差處理及不合格品處理情況；批記錄內(nèi)容是否真實(shí)、數(shù)據(jù)完整，字跡清晰、具有可追溯性。
17、質(zhì)量保證部門是否能夠按規(guī)定獨(dú)立履行物料抽樣及不合格的物料不準(zhǔn)投入生產(chǎn)、合格產(chǎn)品方可放行、不合格物料及成品處理等職責(zé)；會(huì)同有關(guān)部門對(duì)物料供應(yīng)商的質(zhì)量保證體系進(jìn)行審計(jì)及評(píng)估，并嚴(yán)格履行質(zhì)量否決權(quán)。
18、銷售記錄能夠全面、準(zhǔn)確反映每批藥品的去向，必要時(shí)能夠追查并及時(shí)全部收回。
19、企業(yè)是否發(fā)生過(guò)違反《藥品管理法》及其它法律法規(guī)行為，省級(jí)藥品監(jiān)督管理局的處理意見(jiàn)或結(jié)果；本次檢查發(fā)現(xiàn)違法的具體行為。
（四）重組產(chǎn)品gmp檢查要點(diǎn)
根據(jù)藥品gmp原則要求，結(jié)合重組產(chǎn)品生產(chǎn)影響質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，提出重組產(chǎn)品gmp跟蹤檢查要點(diǎn)，旨在督查企業(yè)質(zhì)量保證體系的變更情況和實(shí)際運(yùn)行狀態(tài)。檢查組須對(duì)如下內(nèi)容按照藥品gmp要求，逐一核實(shí)，并詳細(xì)陳述。
1、藥品gmp認(rèn)證檢查提出缺陷項(xiàng)目的整改落實(shí)情況。
2、企業(yè)的組織機(jī)構(gòu)是否有變動(dòng)、是否能夠確保履行職責(zé)；企業(yè)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量保證負(fù)責(zé)人及其人員、質(zhì)量控制負(fù)責(zé)人及其人員、藥品生產(chǎn)、物料管理負(fù)責(zé)人員專業(yè)、學(xué)歷、資歷及其履行職責(zé)的實(shí)際能力。
3、生產(chǎn)廠房及其設(shè)施、生產(chǎn)設(shè)備、倉(cāng)儲(chǔ)條件、檢測(cè)儀器等是否發(fā)生變更及其符合藥品gmp情況。
4、新增生產(chǎn)品種的工藝驗(yàn)證及相關(guān)文件的補(bǔ)充和完善情況；生產(chǎn)規(guī)模及其生產(chǎn)品種擴(kuò)增或調(diào)整與生產(chǎn)及檢驗(yàn)?zāi)芰κ欠衿ヅ洹?/p>
5、物料供應(yīng)商審計(jì)，包括選擇原則、審計(jì)內(nèi)容、實(shí)地考核周期、認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)、審計(jì)人員資格、批準(zhǔn)及變更供應(yīng)商的審批程序等是否能夠確保物料質(zhì)量；是否與物料供應(yīng)商簽定合同；物料驗(yàn)收、抽樣、檢驗(yàn)、發(fā)放標(biāo)準(zhǔn)、程序及其執(zhí)行情況。
6、物料及產(chǎn)品按規(guī)定條件秩序合理存放，有明確的狀態(tài)標(biāo)志；貨位卡內(nèi)容齊全、清晰，物卡相符；每種原料、輔料使用情況，如采用計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)，其驗(yàn)證情況。
7、工程菌是否按三級(jí)種子庫(kù)管理，如使用質(zhì)粒重新轉(zhuǎn)化獲得的新工程菌株，是否按規(guī)定檢定、評(píng)價(jià)及報(bào)批。
8、空氣凈化系統(tǒng)的溫度、濕度、換氣次數(shù)、風(fēng)速、風(fēng)壓、自凈時(shí)間、塵埃粒子和微生物等控制標(biāo)準(zhǔn)、檢測(cè)周期、檢測(cè)結(jié)果出現(xiàn)偏差的處理措施；生產(chǎn)廠房及空氣凈化系統(tǒng)清潔消毒方法、消毒周期、認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)；高效過(guò)濾器更換標(biāo)準(zhǔn)、更換周期及其驗(yàn)證情況。
9、制水系統(tǒng)及其驗(yàn)證：⑴純化水、注射用水制備方法及系統(tǒng)運(yùn)行方式；⑵注射用水制備、儲(chǔ)存、分配、使用方式；⑶系統(tǒng)清潔、消毒方法、消毒周期、驗(yàn)證周期及其確定依據(jù)、執(zhí)行情況。
10、原液是否按照注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)生產(chǎn)、檢定（其中，肽圖每半年至少測(cè)定1次，n-末端氨基酸序列至少每年測(cè)定1次）；原液儲(chǔ)存條件、儲(chǔ)存期限及其確定依據(jù)。
11、壓縮空氣、惰性氣體等凈化及其過(guò)濾器完整性測(cè)試、更換周期確定依據(jù)及其執(zhí)行情況。
12、配制藥液到滅菌或除菌過(guò)濾的時(shí)間間隔、除菌過(guò)濾操作環(huán)境以及無(wú)菌藥液到分裝的轉(zhuǎn)運(yùn)方式、時(shí)間間隔；待凍干中間產(chǎn)品的滯留時(shí)間；無(wú)菌過(guò)濾器完整性試驗(yàn)。
13、無(wú)菌分裝環(huán)境、設(shè)備（單機(jī)、聯(lián)動(dòng)線及其生產(chǎn)廠家）、過(guò)程監(jiān)控等及其再驗(yàn)證；更換品種或批次的清潔方法、清潔劑或消毒劑選用標(biāo)準(zhǔn)、配制是否經(jīng)過(guò)除菌過(guò)濾；清潔劑或消毒劑所用容器及存放時(shí)間等是否能夠防止污染；同一操作區(qū)有兩臺(tái)或數(shù)臺(tái)分裝機(jī)同時(shí)生產(chǎn)，產(chǎn)品批號(hào)劃分及防止混淆的措施。
14、滅菌設(shè)備熱穿透試驗(yàn)、熱分布試驗(yàn)、最大量、最小量及生物指示劑驗(yàn)證數(shù)據(jù)；滅菌溫度監(jiān)測(cè)方式、滅菌時(shí)間、fo值、壓力控制及記錄；滅菌前后防止混淆的措施。
15、質(zhì)量控制部門是否能夠按規(guī)定獨(dú)立履行職責(zé)；對(duì)物料、中間產(chǎn)品、產(chǎn)品實(shí)行全項(xiàng)檢驗(yàn)，如部分檢驗(yàn)，其確定原則；采用的檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)符合法規(guī)要求；按程序如實(shí)出具檢驗(yàn)報(bào)告；按規(guī)定留樣及觀察；如有委托檢驗(yàn)，其被委托方資質(zhì)、協(xié)議及其執(zhí)行情況；
16、批記錄（生產(chǎn)、包裝、檢驗(yàn)）檢查要覆蓋企業(yè)常年生產(chǎn)所有品種，每個(gè)品種至少抽查3批記錄，不足3批的，全部檢查；重點(diǎn)檢查企業(yè)是否按照注冊(cè)處方、工藝規(guī)程及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)組織生產(chǎn)及檢驗(yàn)，生產(chǎn)過(guò)程的物料平衡、偏差處理及不合格品處理情況；批記錄內(nèi)容是否真實(shí)、數(shù)據(jù)完整，字跡清晰、具有可追溯性。
17、質(zhì)量保證部門是否能夠按規(guī)定獨(dú)立履行物料抽樣及不合格的物料不準(zhǔn)投入生產(chǎn)、合格產(chǎn)品方可放行、不合格物料及成品處理等職責(zé)；會(huì)同有關(guān)部門對(duì)物料供應(yīng)商的質(zhì)量保證體系進(jìn)行審計(jì)及評(píng)估，并嚴(yán)格履行質(zhì)量否決權(quán)。
18、銷售記錄能夠全面、準(zhǔn)確反映每批藥品的去向，必要時(shí)能夠追查并及時(shí)全部收回。
19、企業(yè)是否發(fā)生過(guò)違反《藥品管理法》及其它法律法規(guī)行為，省級(jí)藥品監(jiān)督管理局的處理意見(jiàn)或結(jié)果；本次檢查發(fā)現(xiàn)違法的具體行為。
（五）疫苗菌苗gmp檢查要點(diǎn)
根據(jù)藥品gmp原則要求，結(jié)合疫苗菌苗生產(chǎn)影響質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，提出疫苗菌苗gmp跟蹤檢查要點(diǎn)，旨在督查企業(yè)質(zhì)量保證體系的變更情況和實(shí)際運(yùn)行狀態(tài)。檢查組須對(duì)如下內(nèi)容按照藥品gmp要求，逐一核實(shí)，并詳細(xì)陳述。
1、藥品gmp認(rèn)證檢查提出缺陷項(xiàng)目的整改落實(shí)情況。
2、企業(yè)的組織機(jī)構(gòu)是否有變動(dòng)、是否能夠確保履行職責(zé)；企業(yè)負(fù)責(zé)人、質(zhì)量保證負(fù)責(zé)人及其人員、質(zhì)量控制負(fù)責(zé)人及其人員、藥品生產(chǎn)、物料管理負(fù)責(zé)人員專業(yè)、學(xué)歷、資歷及其履行職責(zé)的實(shí)際能力。
3、新工作人員是否按照規(guī)定接種與之工作相關(guān)的疫苗，全體工作人員是否進(jìn)行生物安全培訓(xùn)。
4、生產(chǎn)廠房及其設(shè)施、生產(chǎn)設(shè)備、倉(cāng)儲(chǔ)條件、檢測(cè)儀器等是否發(fā)生變更及其符合藥品gmp情況。
5、新增生產(chǎn)品種的工藝驗(yàn)證及相關(guān)文件的補(bǔ)充和完善情況；生產(chǎn)規(guī)模及其生產(chǎn)品種擴(kuò)增或調(diào)整與生產(chǎn)及檢驗(yàn)?zāi)芰?包括動(dòng)物房)是否匹配。
6、物料供應(yīng)商審計(jì)，包括選擇原則、審計(jì)內(nèi)容、實(shí)地考核周期、認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)、審計(jì)人員資格、批準(zhǔn)及變更供應(yīng)商的審批程序等是否能夠確保物料質(zhì)量；是否與物料供應(yīng)商簽定合同；物料驗(yàn)收、抽樣、檢驗(yàn)、發(fā)放標(biāo)準(zhǔn)、程序及其執(zhí)行情況。
7、物料及產(chǎn)品按規(guī)定條件秩序合理存放，有明確的狀態(tài)標(biāo)志；貨位卡內(nèi)容齊全、清晰，物卡相符；每種原料、輔料使用情況，如采用計(jì)算機(jī)控制系統(tǒng)，其驗(yàn)證情況。
8、菌毒種三級(jí)種子庫(kù)管理、鑒別實(shí)驗(yàn)、領(lǐng)用記錄與生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)指令相對(duì)應(yīng)；動(dòng)物源性原材料可溯源。
9、疫苗生產(chǎn)用輔料使用符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的；尚無(wú)國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的，使用藥用級(jí)別的；使用無(wú)藥用級(jí)別的輔料應(yīng)與申報(bào)注冊(cè)標(biāo)準(zhǔn)相一致，如變更應(yīng)備案。
10、空氣凈化系統(tǒng)的溫度、濕度、換氣次數(shù)、風(fēng)速、風(fēng)壓、自凈時(shí)間、塵埃粒子和微生物等控制標(biāo)準(zhǔn)、檢測(cè)周期、檢測(cè)結(jié)果出現(xiàn)偏差的處理措施；生產(chǎn)廠房及空氣凈化系統(tǒng)清潔消毒方法、消毒周期、認(rèn)可標(biāo)準(zhǔn)；高效過(guò)濾器更換標(biāo)準(zhǔn)、更換周期及其驗(yàn)證情況。
11、制水系統(tǒng)及其驗(yàn)證：⑴純化水、注射用水制備方法及系統(tǒng)運(yùn)行方式；⑵注射用水制備、儲(chǔ)存、分配、使用方式；⑶系統(tǒng)清潔、消毒方法、消毒周期、驗(yàn)證周期及其確定依據(jù)、執(zhí)行情況。
12、壓縮空氣、惰性氣體等凈化及其過(guò)濾器完整性測(cè)試、更換周期確定依據(jù)及其執(zhí)行情況。
13、配制藥液到滅菌或除菌過(guò)濾的時(shí)間間隔、除菌過(guò)濾操作環(huán)境以及無(wú)菌藥液到分裝的轉(zhuǎn)運(yùn)方式、時(shí)間間隔；待凍干中間產(chǎn)品的滯留時(shí)間、無(wú)菌過(guò)濾器完整性試驗(yàn)；是否對(duì)待滅菌的中間產(chǎn)品污染菌總數(shù)（包括需氧菌和耐熱孢子）規(guī)定限度并遵照?qǐng)?zhí)行。
14、無(wú)菌分裝環(huán)境、設(shè)備（單機(jī)、聯(lián)動(dòng)線及其生產(chǎn)廠家）、過(guò)程監(jiān)控等及其再驗(yàn)證。更換品種或批次的清潔方法、清潔劑或消毒劑選用標(biāo)準(zhǔn)、配制是否經(jīng)過(guò)除菌過(guò)濾；清潔劑或消毒劑所用容器及存放時(shí)間等是否能夠防止污染；同一操作區(qū)有兩臺(tái)或數(shù)臺(tái)分裝機(jī)同時(shí)生產(chǎn)，產(chǎn)品批號(hào)劃分及防止混淆的措施。
15、病毒滅活設(shè)備及設(shè)施驗(yàn)證：包括熱穿透試驗(yàn)、熱分布試驗(yàn)、最大量、最小量及其裝載方式；溫度監(jiān)測(cè)方式及記錄方式；滅活前后防止混淆的措施；實(shí)際運(yùn)行的監(jiān)控方式及記錄方式。滅菌設(shè)備驗(yàn)證：包括滅菌時(shí)間、fo值、壓力控制及記錄；不同時(shí)間、不同滅菌設(shè)備產(chǎn)品批號(hào)劃分；滅菌前后防止混淆的措施。
16、質(zhì)量控制部門是否能夠按規(guī)定獨(dú)立履行職責(zé)；對(duì)物料、中間產(chǎn)品、產(chǎn)品實(shí)行全項(xiàng)檢驗(yàn)，如部分檢驗(yàn)，其確定原則；采用的檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)符合法規(guī)要求；按程序如實(shí)出具檢驗(yàn)報(bào)告；按規(guī)定留樣及觀察；如有委托檢驗(yàn)，其被委托方資質(zhì)、協(xié)議及其執(zhí)行情況；
17、批記錄（生產(chǎn)、包裝、檢驗(yàn)）檢查要覆蓋企業(yè)常年生產(chǎn)所有品種，每個(gè)品種至少抽查3批記錄，不足3批的，全部檢查；重點(diǎn)檢查企業(yè)是否按照注冊(cè)處方、工藝規(guī)程及質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)組織生產(chǎn)及檢驗(yàn)，生產(chǎn)過(guò)程的物料平衡、包括菌毒種擴(kuò)增量、單批收獲量、合并量、純化收率、原液、半成品、成品，原液、半成品、成品與批簽發(fā)量是否相匹配，以及偏差處理及不合格品處理情況；批記錄內(nèi)容是否真實(shí)、數(shù)據(jù)完整，字跡清晰、具有可追溯性。
18、質(zhì)量保證部門是否能夠按規(guī)定獨(dú)立履行物料抽樣及不合格的物料不準(zhǔn)投入生產(chǎn)、合格產(chǎn)品方可放行、不合格物料及成品處理等職責(zé)；會(huì)同有關(guān)部門對(duì)物料供應(yīng)商的質(zhì)量保證體系進(jìn)行審計(jì)及評(píng)估，并嚴(yán)格履行質(zhì)量否決權(quán)。
19、銷售記錄能夠全面、準(zhǔn)確反映每批藥品的去向，必要時(shí)能夠追查并及時(shí)全部收回。
20、疫苗菌苗生產(chǎn)、使用過(guò)程中發(fā)生問(wèn)題，其處理決定以及如何實(shí)施。
21、企業(yè)是否發(fā)生過(guò)違反《藥品管理法》及其它法律法規(guī)行為，省級(jí)藥品監(jiān)督管理局的處理意見(jiàn)或結(jié)果；本次檢查發(fā)現(xiàn)違法的具體行為。
GMP檢查內(nèi)容 原料藥gmp檢查指南篇三
藥品gmp認(rèn)證化驗(yàn)室檢查要點(diǎn)
檢查化驗(yàn)室前應(yīng)了解企業(yè)生產(chǎn)的品種及其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，以檢查其是否具備與生產(chǎn)規(guī)模、品種、檢驗(yàn)要求相適應(yīng)的場(chǎng)所、儀器及設(shè)備。
一、質(zhì)檢設(shè)施的要求
化驗(yàn)室一般由理化實(shí)驗(yàn)室、標(biāo)準(zhǔn)溶液室，天平室、生物性能實(shí)驗(yàn)室、儀器室、高溫加熱室、中藥標(biāo)本室、包材檢驗(yàn)室、洗刷室、留樣觀察室、化學(xué)試劑庫(kù)（少量）、實(shí)驗(yàn)動(dòng)物房、資料室、更衣室、辦公室等組成。應(yīng)與生產(chǎn)區(qū)分開。生物檢定，微生物限度檢定和放射性同位素檢定要分室進(jìn)行，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物房應(yīng)與其它區(qū)域嚴(yán)格分開，其設(shè)計(jì)建造應(yīng)符合國(guó)家有關(guān)規(guī)定。對(duì)有特殊要求的儀器、儀表，應(yīng)安放在專門的儀器室內(nèi)，并有防止靜電、震動(dòng)，潮濕或其他外界因素影響的設(shè)施。gmp檢查對(duì)質(zhì)檢設(shè)施的要求涉及的條款有2801、2802、2901、3001、3002、3003。
（一）理化實(shí)驗(yàn)室，用來(lái)做理化檢驗(yàn)的場(chǎng)所。主要是進(jìn)行物理學(xué)指標(biāo)和化學(xué)分析的場(chǎng)所。檢查理化實(shí)驗(yàn)室主要是檢查實(shí)驗(yàn)室是否具備與生產(chǎn)品種相適應(yīng)的設(shè)施和儀器。
理化實(shí)驗(yàn)室首先應(yīng)該具備基本的實(shí)驗(yàn)設(shè)施，主要的設(shè)施有實(shí)驗(yàn)操作臺(tái)、通風(fēng)廚、洗刷池、試液架、玻璃器皿干燥柜或支架、移液管或刻度吸管支架等設(shè)施。同時(shí)還要有必要的通風(fēng)設(shè)施和避光設(shè)施。實(shí)驗(yàn)操作臺(tái)應(yīng)防滑、耐酸堿，易于清潔，而且具備一定的緩沖作用，不易引起玻璃容器的破碎。通風(fēng)廚不能用家用抽油煙機(jī)代替。通風(fēng)廚內(nèi)不應(yīng)有電源插座、開關(guān)。使用有機(jī)溶劑還應(yīng)該配備防爆電機(jī)和開關(guān)。洗刷池應(yīng)耐酸堿。
其次要檢查玻璃計(jì)量器具的校驗(yàn)情況，玻璃計(jì)量器具主要有移液管、滴定管、刻度吸管、量瓶等。檢查時(shí)應(yīng)對(duì)照玻璃計(jì)量器具的編號(hào)查看原始校驗(yàn)記錄。
再次要檢查化學(xué)試液的配制和儲(chǔ)存情況?；瘜W(xué)試液的配制可以選取某一實(shí)驗(yàn)環(huán)節(jié)所涉及到的若干種化學(xué)試液，查看配制記錄是否符合要求。檢查化學(xué)試液儲(chǔ)存時(shí)首先查看標(biāo)簽貼法和內(nèi)容是否正確和完整，試液盛裝的容器是否符合要求，比如硝酸銀試液要儲(chǔ)存在棕色細(xì)口試液瓶中，氫氧化鈉溶液是否儲(chǔ)存在具膠塞的玻璃瓶或塑料瓶中。
理化實(shí)驗(yàn)室應(yīng)有溫濕度計(jì)。
（二）滴定液標(biāo)化室是用來(lái)配置和儲(chǔ)存滴定液的場(chǎng)所。
滴定液標(biāo)化室內(nèi)溫濕度應(yīng)符合規(guī)定，溫度為15～25℃，濕度為45～65%，應(yīng)該配備空調(diào)，同時(shí)要按照滴定液的儲(chǔ)存要求配置滴定液儲(chǔ)存柜。
檢查滴定管是否已經(jīng)校驗(yàn)且在有效期內(nèi)，查看滴定液配制和標(biāo)定是否符合規(guī)定，比如硫代硫酸鈉滴定液是否在配制并儲(chǔ)存一個(gè)月之后進(jìn)行標(biāo)定，校正因素f值是否符合要求，涉及到毒性化學(xué)試劑時(shí)領(lǐng)用記錄和使用記錄是否完整。滴定液的配制記錄是否完整，比如原始滴定數(shù)據(jù)、恒重過(guò)程記錄等。
滴定液的儲(chǔ)存是否符合儲(chǔ)存條件，對(duì)照標(biāo)配記錄查對(duì)有效期，領(lǐng)用記錄是否完整等。
（三）天平室設(shè)置是否防震動(dòng)，是否避光，溫濕度應(yīng)符合規(guī)定，溫度為15～25℃，濕度為45～65%，是否具備溫濕度控制的設(shè)施或設(shè)備。要查看天平的精度和數(shù)量是否符合品種要求，是否具備十萬(wàn)分之一天平，稱量毒性化學(xué)試劑是否使用專用天平。
是否按照規(guī)定進(jìn)行維護(hù)和保養(yǎng)，是否定期效驗(yàn)且在明顯的部位粘貼效驗(yàn)合格標(biāo)志。是否有天平的維護(hù)、保養(yǎng)記錄和維修記錄，是否有使用記錄，使用記錄內(nèi)容是否完整。在檢查天平的維護(hù)和保養(yǎng)時(shí)，要檢查天平使用后是否關(guān)閉，天平內(nèi)部是否干凈整潔，干燥劑是否變色等。在檢查使用記錄時(shí)可以選擇某一檢驗(yàn)項(xiàng)目，對(duì)照其使用的供試品和化學(xué)試劑從頭核對(duì)稱量記錄，以檢查記錄是否真實(shí)完整。
（四）生物性能實(shí)驗(yàn)室主要由準(zhǔn)備間、操作室和輔助間構(gòu)成。操作室一般應(yīng)包括無(wú)菌檢查室、微生物限度檢查室和陽(yáng)性對(duì)照室，生物檢定室，細(xì)菌內(nèi)毒素檢查室（不需要無(wú)菌操作條件），不溶性微粒檢查室。
操作室的設(shè)計(jì)是否符合要求，送回風(fēng)系統(tǒng)是否合理，操作間內(nèi)部是否簡(jiǎn)潔無(wú)雜物，易于清潔和消毒。
準(zhǔn)備室中滅菌器壓力表是否效驗(yàn)，滅菌前和滅菌后的物品是否分開儲(chǔ)存，滅菌后的物品是否標(biāo)示有效期。
培養(yǎng)基的配制、使用記錄是否完整，配制數(shù)量與使用數(shù)量是否相吻合，儲(chǔ)存條件是否符合要求。
輔助間主要是存放培養(yǎng)箱和冰箱等，是否具備生化培養(yǎng)箱，培養(yǎng)箱指示溫度是否與培養(yǎng)物要求相符合，培養(yǎng)物是否登記，是否有培養(yǎng)記錄，如植被好的培養(yǎng)基應(yīng)在2～25℃避光保存，保存在非密閉容器中應(yīng)在3周內(nèi)使用，保存在密閉容器中應(yīng)在一年內(nèi)使用，所用菌株不得超過(guò)5代，傳代、滅活應(yīng)有記錄，無(wú)菌檢查法應(yīng)培養(yǎng)14天，注意供試品的取樣量，無(wú)菌及微生物檢查采用薄膜過(guò)濾法的要增加檢驗(yàn)數(shù)量，其檢驗(yàn)量不少于直接接種法的總量。
（五）儀器室可以分為普通儀器和精密儀器室，無(wú)論普通儀器室或精密儀器室溫度濕度和必要的通風(fēng)等均應(yīng)符合儀器的自身要求。如液相色譜儀的檢測(cè)器為蒸發(fā)光檢測(cè)器的，則要求有良好的排風(fēng)設(shè)備，氣相色譜儀如果配置的是氫氣瓶，則必須存放在遠(yuǎn)離實(shí)驗(yàn)室的安全位置。
多種儀器一起存放時(shí)，不應(yīng)該互相影響，各種儀器均應(yīng)有儀器的維護(hù)和保養(yǎng)記錄，有維修記錄，有使用記錄，有明顯的狀態(tài)標(biāo)志和校驗(yàn)標(biāo)志。各種記錄內(nèi)容要完整，記錄要及時(shí)，真實(shí)（3701）。
（六）化學(xué)試劑庫(kù)應(yīng)該具備良好的通風(fēng)設(shè)施，應(yīng)該分為普通化學(xué)試劑的存放和毒性化學(xué)試劑 的存放，同時(shí)化學(xué)試劑又有儲(chǔ)存溫度或濕度的要求。（7503）
化學(xué)試劑應(yīng)該按照類別編號(hào)分別存放，有入庫(kù)和出庫(kù)記錄。
毒性化學(xué)試劑應(yīng)該專柜雙人雙鎖儲(chǔ)存，并建立嚴(yán)格的管理制度，有入庫(kù)出庫(kù)和使用記錄。對(duì)照品、基準(zhǔn)試劑是否按規(guī)定存放，并有專人管理，使用及配制是否有記錄。有溫度儲(chǔ)存要求的場(chǎng)所，應(yīng)有溫度、濕度記錄。有有效期規(guī)定的應(yīng)該在效期內(nèi)使用。
化學(xué)試劑應(yīng)該按照不同的級(jí)別使用，數(shù)量不可過(guò)多，注意通風(fēng)。
（七）烘箱、高溫爐應(yīng)存放在高溫加熱室。
（八）留樣觀察室根據(jù)產(chǎn)品儲(chǔ)存條件的需求，設(shè)置相應(yīng)的留樣觀察室，主要有常溫留樣觀察室、陰涼留樣觀察室、或冷凍或冷藏留樣觀察室。
留樣觀察室溫度指示應(yīng)與產(chǎn)品儲(chǔ)存要求一致，溫度記錄要真實(shí)、及時(shí)、完整，注意下列名詞術(shù)語(yǔ)的表示：遮光指用不透光的容器包裝，例如棕色容器或黑色包裝材料包裹的無(wú)色透明、半透明容器；密閉指將容器密閉，以防止塵土及異物進(jìn)入；密封指將容器密封，以防止風(fēng)化、吸潮，揮發(fā)或異物進(jìn)入；熔封或嚴(yán)封指將容器熔封或用適宜的材料嚴(yán)封，以防止空氣與水分的侵入并防止污染；陰涼處指不超過(guò)20℃；涼暗處指避光并不超過(guò)20℃；冷處指2～10℃；常溫指10～30℃；除礦物藥應(yīng)置干燥潔凈處不做具體規(guī)定外，凡貯藏項(xiàng)未規(guī)定貯存溫度的是指常溫，并不是無(wú)溫度限制。
留樣觀察分為法定留樣及重點(diǎn)觀察留樣，留樣數(shù)量及時(shí)間應(yīng)符合要求。留樣觀察項(xiàng)目應(yīng)合理，記錄應(yīng)完整并定期分析，上報(bào)結(jié)果。
二、檢驗(yàn)項(xiàng)目的檢查及要求
（一）生產(chǎn)中日常監(jiān)測(cè)項(xiàng)目
潔凈室（區(qū)）空氣凈化檢測(cè)（1501、1502）
檢查相應(yīng)的潔凈室（區(qū)）潔凈度檢測(cè)報(bào)告，是否按規(guī)定定期檢測(cè)，數(shù)據(jù)是否符合要求。2.工藝用水的檢測(cè)（7101）
各種水質(zhì)的檢驗(yàn)均應(yīng)有檢驗(yàn)報(bào)告書及原始記錄。檢查檢驗(yàn)記錄是否按規(guī)定檢驗(yàn)周期定期檢驗(yàn)。檢驗(yàn)記錄、包括崗位自檢記錄是否完整。
檢查制水用水車間或崗位是否配備了規(guī)定監(jiān)測(cè)項(xiàng)目的監(jiān)測(cè)儀器、器具及試液。純化水水的電導(dǎo)率、ph值、氯化物、氨鹽等檢測(cè)項(xiàng)目應(yīng)每?jī)尚r(shí)監(jiān)測(cè)一次，應(yīng)在制水崗位上完成。
3.物料取樣（3902）
檢查是否按規(guī)定取樣，取樣數(shù)量是否合理。(二)藥品檢驗(yàn)質(zhì)量控制中應(yīng)注意的問(wèn)題
不同劑型、不同品種的檢驗(yàn)項(xiàng)目也不同，可依據(jù)法定及內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的檢驗(yàn)項(xiàng)目檢查其報(bào)告書。檢查報(bào)告書時(shí)一定要核對(duì)原始記錄。
[處方 ] [性狀]
[鑒別] 包括經(jīng)驗(yàn)鑒別（藥材）、顯微鑒別、理化鑒別（一般鑒別、分光光度法試驗(yàn)、色譜鑒別等）。
[檢查]
檢查項(xiàng)下規(guī)定的各項(xiàng)是指藥品在加工、生產(chǎn)、和貯藏過(guò)程中可能含有并需要控制的物質(zhì)，包括安全性、有效性、均一性與純度要求四個(gè)方面。
不同劑型需要檢查的項(xiàng)目也不同，檢查報(bào)告書時(shí)應(yīng)注意是否漏項(xiàng)及檢查的項(xiàng)目是否準(zhǔn)確。[含量測(cè)定]
中藥制劑的含量測(cè)定方法有重量分析法、容量分析法、分光光度法、薄層色譜掃描法、高效液相色譜法，氣相色譜法及其他理化檢測(cè)方法。藥品的含量（%），除另有注明外，均按重量計(jì)。如規(guī)定上限為100%以上時(shí)，是指規(guī)定的分析方法測(cè)定時(shí)可能達(dá)到的數(shù)值，為規(guī)定的限度或允許偏差，并非真實(shí)含量；如未規(guī)定上限時(shí)，是指不超過(guò)101.0%。除另有規(guī)定外，對(duì)照品應(yīng)置五氧化二磷減壓干燥器中干燥12小時(shí)以上使用。
檢查時(shí)需注意的問(wèn)題：
是否具有可操作性.儀器配置是否符合檢驗(yàn)要求.：
實(shí)驗(yàn)室條件是否符合不同配置的儀器的要求..根據(jù)檢驗(yàn)項(xiàng)目所使用的儀器、對(duì)照品、標(biāo)準(zhǔn)溶液、菌種等，檢查使用記錄。不同劑型、規(guī)格的檢驗(yàn)項(xiàng)目制定是否正確。檢驗(yàn)項(xiàng)目采用方法是否正確。
是否附相應(yīng)圖譜，圖譜分析是否合理。圖譜數(shù)量是否符合要求是否按規(guī)定進(jìn)行平行實(shí)驗(yàn)。相應(yīng)計(jì)算方法是否正確。
原始記錄是否完整。（報(bào)告書原始記錄參考）
三、常用檢驗(yàn)儀器及設(shè)備
1、天平
稱量物體質(zhì)量的工具。實(shí)驗(yàn)室所用天平分為：架盤天平、扭力天平、電子分析天平。標(biāo)準(zhǔn)品稱量需具備十萬(wàn)分之一分析天平。
2、紫外可見(jiàn)分光光度計(jì) 是通過(guò)被測(cè)物質(zhì)在紫外光和可見(jiàn)光區(qū)的特定波長(zhǎng)處或一定波長(zhǎng)范圍 內(nèi)的吸光度或發(fā)光強(qiáng)度，對(duì)該物質(zhì)進(jìn)行定性定量分析的儀器。常用于鑒別、檢查及含量測(cè)定。
3、紅外分光光度計(jì) 是通過(guò)被測(cè)物質(zhì)在紅外光區(qū)的特定波長(zhǎng)處或一定波長(zhǎng)范圍內(nèi)的吸光度或發(fā)光強(qiáng)度，對(duì)該物質(zhì)進(jìn)行定性定量分析的儀器。常與其他理化方法聯(lián)合使用，作為有機(jī)藥品重要的鑒別方法，特別是許多藥品化學(xué)結(jié)構(gòu)比較復(fù)雜或相互之間化學(xué)結(jié)構(gòu)差異較小，當(dāng)用顏色反應(yīng)、沉淀、結(jié)晶形成或紫外-可見(jiàn)分光光度法不足以相互區(qū)分時(shí)，紅外光譜法更是行之有效的鑒別手段。
4、原子吸收分光光度計(jì)
位于光譜的紫外區(qū)和可見(jiàn)區(qū)。用于重金屬及有害元素鉛、鎘、砷、汞、銅的測(cè)定。根據(jù)蒸氣相中被測(cè)元素的基態(tài)原子對(duì)其原子共振輻射的吸收強(qiáng)度來(lái)測(cè)定試樣中被測(cè)元素的含量。
5、薄層色譜掃描儀，系指用一定波長(zhǎng)的光照射在薄層板上，對(duì)薄層色譜中可吸收紫外光或可見(jiàn)光的斑點(diǎn)，或經(jīng)激發(fā)后能發(fā)射出熒光的斑點(diǎn)進(jìn)行掃描，將掃描得到的圖譜及積分?jǐn)?shù)據(jù)用于雜質(zhì)檢查或含量測(cè)定。
6、高效液相色譜儀
具有分離性能高，分析速度快，靈敏等特點(diǎn)，已成為含量測(cè)定首選方法。是用高壓輸液泵將具有不同極性的單一溶劑或不同比例的混合溶劑、緩沖液等流動(dòng)相泵入裝有固定相的色譜柱，經(jīng)進(jìn)樣閥注入供試品，由流動(dòng)相帶入柱內(nèi)，在柱內(nèi)各成分被分離后，依次進(jìn)入檢測(cè)器，色譜信號(hào)由記錄儀、積分儀或數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)記錄?，F(xiàn)在的液相色譜儀一般都做成一個(gè)個(gè)單元組件，然后根據(jù)分析要求將各所需單元組件組合起來(lái)。最基本的組件是高壓輸液泵、進(jìn)樣器、色譜柱、檢測(cè)器（紫外、二極管陣列、熒光、電化學(xué)、示差折光、蒸發(fā)光散射、質(zhì)譜等）和數(shù)據(jù)系統(tǒng)（記錄儀、積分儀或色譜工作站）。根據(jù)需要配置流動(dòng)相在線脫氣裝置、梯度洗脫裝置、自動(dòng)進(jìn)樣系統(tǒng)、柱后反應(yīng)系統(tǒng)和全自動(dòng)控制系統(tǒng)等。
7、氣相色譜儀
是采用氣體為流動(dòng)相（載氣）流經(jīng)裝有填充劑的色譜柱進(jìn)行分離測(cè)定的色譜方法。用于含揮發(fā)性成分的鑒別、含量測(cè)定、農(nóng)藥殘留量測(cè)定、乙醇量測(cè)定、甲醇量檢查等。氣相色譜儀由載氣源（氦、氮和氫氣）、進(jìn)樣部分（直接進(jìn)樣和頂空進(jìn)樣）、色譜柱（填充柱和毛細(xì)管柱）、柱溫箱、檢測(cè)器（火焰離子化檢測(cè)器、熱導(dǎo)檢測(cè)器、氮磷檢測(cè)器、火焰光度檢測(cè)器、電子捕獲檢測(cè)器、質(zhì)譜檢測(cè)器）和數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)組成。
8、微粒檢測(cè)儀
用以檢查溶液型靜脈用注射劑、靜脈注射用無(wú)菌粉末或注射用濃溶液中不溶性微粒的大小及數(shù)量。測(cè)定前的操作要求在層流凈化臺(tái)中進(jìn)行。
9、崩解儀
指固體制劑在檢查用于崩解時(shí)限、溶散時(shí)限的檢查。
10、融變時(shí)限測(cè)定儀
用于檢查栓劑、陰道片等固體制劑在規(guī)定條件下的融化、軟化或溶散情況。
11、其它
溶出度儀、顯微鏡、韋氏比重秤、熔點(diǎn)測(cè)定儀、旋光儀、折光計(jì)、電位滴定儀、酸度計(jì)、毛細(xì)管電泳儀、軟化點(diǎn)測(cè)定儀、塵埃離子計(jì)數(shù)器、生化培養(yǎng)箱、高溫爐、烘箱等.不同劑型品種的企業(yè)，其對(duì)化驗(yàn)室的設(shè)置和要求也是不同的?；?yàn)室的設(shè)施、儀器的配備應(yīng)該與其品種相適應(yīng)。因此，在實(shí)際檢查過(guò)程中，應(yīng)該具體情況具體分析，不能一概而論。當(dāng)然，藥品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量檢驗(yàn)系統(tǒng)也有其相同之處，那就是必須符合國(guó)家藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)對(duì)藥品檢驗(yàn)的要求，符合藥品gmp規(guī)范對(duì)檢驗(yàn)工作的要求。
GMP檢查內(nèi)容 原料藥gmp檢查指南篇四
2010版gmp認(rèn)證總結(jié)
[ 檢查要點(diǎn)1：組織機(jī)構(gòu)圖（組織機(jī)構(gòu)圖來(lái)源于文件，不能只下個(gè)紅頭文。一切都要有文件支持）
檢查要點(diǎn)2：質(zhì)量部是否獨(dú)立設(shè)置、是否參與所有質(zhì)量活動(dòng)及審核gmp文件 檢查要點(diǎn)3：關(guān)鍵人員的職責(zé)是否清晰完整，招聘時(shí)也要有文件支持。如：資歷、經(jīng)驗(yàn)、技能等方面都要有文件作出規(guī)定。
檢查要點(diǎn)4：企業(yè)負(fù)責(zé)人與實(shí)際負(fù)責(zé)人的關(guān)系，是否有授權(quán)。
檢查要點(diǎn)5：培訓(xùn)管理部門的職責(zé)、培訓(xùn)計(jì)劃、培訓(xùn)計(jì)劃、培訓(xùn)方案、相關(guān)記錄、培訓(xùn)考核、培訓(xùn)跟蹤等。每個(gè)企業(yè)都存在人員培訓(xùn)不到位的情況，人員可以有培訓(xùn)不到位的現(xiàn)象出現(xiàn)但是有關(guān)培訓(xùn)的一整套文件不能有問(wèn)題。
檢查要點(diǎn)6：衛(wèi)生
人員更衣程序、健康體檢、參觀人員管理、工衣工服工鞋是否有編號(hào)、服裝的清潔應(yīng)有記錄（先風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估后作出的規(guī)定）
三、廠房與設(shè)施
檢查要點(diǎn)1：廠房、公用設(shè)施、固定。（圖紙）檢查要點(diǎn)2：生產(chǎn)區(qū)、倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)、質(zhì)量控制區(qū)布局圖 檢查要點(diǎn)3：廠房設(shè)施清潔維護(hù)規(guī)程
檢查要點(diǎn)5：溫度濕度控制情況（庫(kù)房溫度濕度需要驗(yàn)證）檢查要點(diǎn)6：防蟲、防鼠硬件措施及管理文件、記錄
檢查要點(diǎn)7：人員進(jìn)入生產(chǎn)、貯存、和質(zhì)量控制區(qū)的情況，（控制無(wú)關(guān)人員隨便出入）
檢查要點(diǎn)8：物流路線（從庫(kù)房到車間，特別注意在運(yùn)輸過(guò)程中的管理措施）
四、生產(chǎn)區(qū)
檢查要點(diǎn)1：生產(chǎn)工藝流程圖、潔凈區(qū)送風(fēng)、回風(fēng)、排風(fēng)布局圖
（根據(jù)藥品生產(chǎn)過(guò)程的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)確定凈化級(jí)別以及溫度濕度壓差等要求）檢查要點(diǎn)2：環(huán)境檢測(cè)報(bào)告
檢查要點(diǎn)3：產(chǎn)塵操作間、原輔料稱量室的設(shè)計(jì)、防止污染和交叉污染的措施 檢查要點(diǎn)4：儲(chǔ)存功能間是否能夠滿足物料在車間的暫存和流轉(zhuǎn)。
五、倉(cāng)儲(chǔ)區(qū) 檢查要點(diǎn)1：庫(kù)房布局圖（有特殊貯藏要求的物料如何存放）區(qū)域劃分是否合理
檢查要點(diǎn)2：物料接收、發(fā)放、發(fā)運(yùn)區(qū)域的設(shè)置
檢查要點(diǎn)3：不合格物料、召回藥品是否隔離存放（物理隔離建設(shè)單獨(dú)的不合格庫(kù)或用不銹鋼建設(shè)圍欄、拉線或劃分區(qū)域不接受）檢查要點(diǎn)4：物料儲(chǔ)存是否能滿足物料貯存條件
檢查要點(diǎn)5：來(lái)料如何請(qǐng)驗(yàn)、如何取樣（取樣車專家有意見(jiàn)，如企業(yè)有條件可以做取樣間）
六、化驗(yàn)室
檢查要點(diǎn)1：微生物室布局圖、化驗(yàn)室與生產(chǎn)區(qū)最好區(qū)分開 檢查要點(diǎn)2：樣品接收處置、貯存區(qū) 檢查要點(diǎn)3：儀器是否有專門的儀器室 檢查要點(diǎn)4：化學(xué)試劑貯存區(qū)
七、設(shè)備
檢查要點(diǎn)1：設(shè)備清單
檢查要點(diǎn)2：設(shè)備采購(gòu)、安裝、確認(rèn)、報(bào)廢的記錄和文件
檢查要點(diǎn)3.：關(guān)鍵設(shè)備對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生不利影響的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（有斷裂、脫落風(fēng)險(xiǎn)的設(shè)備如：搖擺制粒機(jī)、震蕩篩的篩網(wǎng)斷裂）
檢查要點(diǎn)4.：設(shè)備的潤(rùn)滑劑、冷卻劑管理規(guī)定是否符合要求
檢查要點(diǎn)5：設(shè)備模具的采購(gòu)、驗(yàn)收、保管、維護(hù)、使用、發(fā)放及其報(bào)廢的管理規(guī)程和相關(guān)記錄
檢查要點(diǎn)6：經(jīng)過(guò)改造或者大修的設(shè)備是否有變更記錄、大修后設(shè)備是否進(jìn)行確認(rèn)，是否在確認(rèn)符合要求后用于生產(chǎn)。
檢查要點(diǎn)7：設(shè)備、設(shè)施清潔操作規(guī)程記錄、清潔效果是否經(jīng)過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、是否經(jīng)過(guò)確認(rèn)
檢查要點(diǎn)8：設(shè)備使用維護(hù)保養(yǎng)是否有記錄，記錄能否反應(yīng)出文件規(guī)定所要檢查的所有內(nèi)容
檢查要點(diǎn)9：設(shè)備狀態(tài)標(biāo)識(shí)、設(shè)備確認(rèn)的參數(shù)范圍 檢查要點(diǎn)10：衡器、量具、儀表是否校驗(yàn) 八|、制藥用水
檢查要點(diǎn)1：機(jī)組相關(guān)檔案（包括設(shè)計(jì)安裝圖紙）
檢查要點(diǎn)2：工藝用水流向圖（總送總回儲(chǔ)罐、各用水點(diǎn)）有無(wú)盲管 檢查要點(diǎn)3：工藝用水電導(dǎo)率及控制指標(biāo)
檢查要點(diǎn)4：原水、制藥用水的水質(zhì)監(jiān)測(cè)規(guī)定及相關(guān)記錄 檢查要點(diǎn)5：純化水管道的清洗、消毒、維護(hù)保養(yǎng)規(guī)程及相關(guān)記錄 檢查要點(diǎn)6：純化水系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（偏差以及變更情況）檢查要點(diǎn)7：純化水系統(tǒng)的驗(yàn)證情況 九|、空調(diào)系統(tǒng)
檢查要點(diǎn)1：機(jī)組相關(guān)檔案（包括設(shè)計(jì)安裝圖紙）檢查要點(diǎn)2：空調(diào)系統(tǒng)圖（送風(fēng)圖、回風(fēng)圖、直排圖）檢查要點(diǎn)3：空調(diào)系統(tǒng)的日常監(jiān)測(cè)情況（現(xiàn)場(chǎng)詢問(wèn)）檢查要點(diǎn)4：空調(diào)系統(tǒng)監(jiān)測(cè)規(guī)定及相關(guān)記錄
檢查要點(diǎn)5：空調(diào)系統(tǒng)的清洗、消毒、維護(hù)保養(yǎng)規(guī)程及相關(guān)記錄 檢查要點(diǎn)6：空調(diào)系統(tǒng)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估（偏差以及變更情況）檢查要點(diǎn)7：空調(diào)系統(tǒng)的驗(yàn)證情況
十、物料
檢查要點(diǎn)1：原輔料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)
檢查要點(diǎn)2：印字油墨（有、無(wú)，如有是否達(dá)到食用級(jí)以上）檢查要點(diǎn)3：物料的接收、貯存、發(fā)放、使用、發(fā)運(yùn)的操作規(guī)程及記錄 檢查要點(diǎn)4：物料的取樣（取樣證）檢驗(yàn)報(bào)告、放行單 檢查要點(diǎn)5：進(jìn)口藥材相關(guān)批件
檢查要點(diǎn)6：外包裝標(biāo)識(shí)（嚴(yán)格按照條款設(shè)計(jì)如：中藥飲片標(biāo)識(shí)、中間體標(biāo)識(shí)、有復(fù)驗(yàn)期和有效期、貯存條件一定要設(shè)計(jì)在標(biāo)識(shí)卡上）
檢查要點(diǎn)7：物料貯存是否合理（現(xiàn)場(chǎng)檢查）如何管理待驗(yàn)品、不合格品、合格品（不合格品和召回物料一定要物理隔離）
檢查要點(diǎn)8：有特殊要求的物料如何儲(chǔ)存（易串味中藥飲片、陰涼儲(chǔ)存的中藥飲片、易燃易爆物料的儲(chǔ)存酒精）
檢查要點(diǎn)9：庫(kù)房布局是否合理防蚊等措施是否到位，存儲(chǔ)區(qū)要有布局圖（衛(wèi)生第一）
檢查要點(diǎn)10：標(biāo)識(shí)齊全、準(zhǔn)確是基礎(chǔ)，賬物卡相符是核心（縱向橫向檢查經(jīng)的起）。
十一、供應(yīng)商審計(jì)與評(píng)估
檢查要點(diǎn)1：供應(yīng)商審計(jì)與評(píng)估管理規(guī)程 檢查要點(diǎn)2：合格供應(yīng)商名單
檢查要點(diǎn)3：供應(yīng)商審計(jì)與分級(jí)管理（分級(jí)是否有風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估）
檢查要點(diǎn)4：生產(chǎn)廠家與經(jīng)銷商的授權(quán)（必須有相關(guān)授權(quán)）生產(chǎn)廠家與經(jīng)銷商的證照都要有，主要物料供應(yīng)商應(yīng)現(xiàn)場(chǎng)審計(jì)
檢查要點(diǎn)5：審計(jì)記錄與審計(jì)報(bào)告（應(yīng)詳細(xì)闡述企業(yè)概況及質(zhì)量管理能力）檢查要點(diǎn)6：質(zhì)量保證協(xié)議（責(zé)任是否明確詳見(jiàn)條款）
十二、回收
檢查要點(diǎn)1：回收操作規(guī)程和記錄（回收的數(shù)量、處理流程）檢查要點(diǎn)2：回收的定義是否理解正確
十三、返工產(chǎn)品的管理 檢查要點(diǎn)1：返工產(chǎn)品管理規(guī)程 檢查要點(diǎn)2：返工產(chǎn)品審批是否完整 檢查要點(diǎn)3：返工產(chǎn)品生產(chǎn)記錄 檢查要點(diǎn)4：風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、穩(wěn)定性考察 檢查要點(diǎn)5：返工的定義是否理解正確
十四、確認(rèn)與驗(yàn)證 檢查要點(diǎn)1：驗(yàn)證總計(jì)劃
檢查要點(diǎn)2：確認(rèn)與驗(yàn)證的范圍和程度應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估來(lái)確定
檢查要點(diǎn)3：廠房、設(shè)施、設(shè)備、檢驗(yàn)儀器變更后的確認(rèn)，并保持持續(xù)的驗(yàn)證狀態(tài)
檢查要點(diǎn)4：設(shè)備的清潔驗(yàn)證方案報(bào)告 檢查要點(diǎn)5：關(guān)鍵設(shè)備的消毒或滅菌驗(yàn)證 檢查要點(diǎn)6：三批生產(chǎn)工藝驗(yàn)證情況
十五、生產(chǎn)管理 檢查要點(diǎn)1：生產(chǎn)許可證、生產(chǎn)批件、生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 檢查要點(diǎn)2：批生產(chǎn)指令、批包裝指令、批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄 檢查要點(diǎn)3：關(guān)鍵工藝參數(shù)、生產(chǎn)處方是否與批件一致、檢查要點(diǎn)4：工藝規(guī)程與sop的一致性、生產(chǎn)設(shè)備與工藝的匹配性 檢查要點(diǎn)5：實(shí)際操作能力、參數(shù)的控制能力、物料平衡情況 檢查要點(diǎn)6：防止混淆、污染和差錯(cuò)的控制措施、偏差處理 檢查要點(diǎn)7：特殊產(chǎn)品粉塵的控制（除塵設(shè)施及現(xiàn)場(chǎng)效果）檢查要點(diǎn)8：清場(chǎng)情況、人員控制、環(huán)境控制、摸具管理、設(shè)備日志 檢查要點(diǎn)9：影響產(chǎn)品質(zhì)量的物料、設(shè)備發(fā)生變化應(yīng)確認(rèn)或驗(yàn)證 檢查要點(diǎn)10：整體布局及人員配備能否滿足生產(chǎn)要求
十六、質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室 檢查要點(diǎn)1：人員是否符合要求
檢查要點(diǎn)2：取樣人員授權(quán)怎么確定（是否有授權(quán)書）
檢查要點(diǎn)3：儀器設(shè)備能否滿足品種檢驗(yàn)需求，是否校驗(yàn)。查看儀器使用維護(hù)保養(yǎng)、清潔管理規(guī)程和記錄
檢查要點(diǎn)4：儀器設(shè)備清單，查看檢驗(yàn)量計(jì)算設(shè)備能否滿足需求
檢查要點(diǎn)5：標(biāo)準(zhǔn)品、對(duì)照品的管理規(guī)程、標(biāo)準(zhǔn)品、對(duì)照品的來(lái)源及領(lǐng)用記錄 檢查要點(diǎn)6：質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是否齊全、是否受控（如：中國(guó)藥典）檢查要點(diǎn)7：檢驗(yàn)操作規(guī)程和sop相關(guān)記錄是否制定 檢查要點(diǎn)8：檢驗(yàn)方法驗(yàn)證管理規(guī)程、報(bào)告和記錄
檢查要點(diǎn)9：高效、氣相、紅外等系統(tǒng)適應(yīng)性檢查（驗(yàn)證或確認(rèn)報(bào)告記錄）圖譜和數(shù)據(jù)的管理情況
檢查要點(diǎn)10：取樣管理、樣品如何保管、發(fā)放、使用（要有記錄），檢驗(yàn)上用的空白記錄怎么控制
檢查要點(diǎn)11：檢驗(yàn)數(shù)據(jù)結(jié)果超標(biāo)怎么管理、是否有sop 檢查要點(diǎn)12：留樣管理規(guī)程、穩(wěn)定性考察情況（計(jì)劃、考察方案、考察批次和檢驗(yàn)周期、發(fā)生重大變更或偏差后穩(wěn)定性考察）實(shí)際留樣與規(guī)程是否相符 檢查要點(diǎn)13：劇毒及有特殊要求的試劑如何管理（看現(xiàn)場(chǎng)、文件和記錄）檢查要點(diǎn)14：培養(yǎng)基適用性實(shí)驗(yàn)（檢驗(yàn)記錄應(yīng)能反應(yīng)出培養(yǎng)基的批號(hào)）檢查要點(diǎn)15：中藥提取過(guò)程中有機(jī)溶劑殘留限度是否在質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中有規(guī)定
十七、變更管理
檢查要點(diǎn)1：變更控制管理規(guī)程是否對(duì)原則、分類、程序作出規(guī)定（變更涉及范圍、控制流程、管理部門和人員；相關(guān)文件和記錄）檢查要點(diǎn)2：變更后評(píng)估管理及考察評(píng)估記錄
檢查要點(diǎn)3：返工、重新加工的評(píng)估、審核和批準(zhǔn)，對(duì)驗(yàn)證和穩(wěn)定性的影響 檢查要點(diǎn)4：oos調(diào)查控制系統(tǒng)
十八、偏差處理
檢查要點(diǎn)1：偏差處理管理規(guī)程、sop 檢查要點(diǎn)2：偏差處理相關(guān)的調(diào)查、報(bào)告、處理、糾正等記錄（與生產(chǎn)和檢測(cè)有關(guān)的偏差和失敗檢查：記錄、評(píng)估、及時(shí)調(diào)查、包括采取的糾正措施）
十九、糾正措施
檢查要點(diǎn)1：糾正措施的啟動(dòng) 檢查要點(diǎn)2：糾正措施與偏差的關(guān)系 檢查要點(diǎn)3：糾正措施和預(yù)防措施風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估
二十、產(chǎn)品質(zhì)量回顧
檢查要點(diǎn)1：產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析管理規(guī)程及sop 檢查要點(diǎn)2：產(chǎn)品評(píng)審：至少每年一次，包括評(píng)估報(bào)告（回顧分析、質(zhì)量趨勢(shì)分析圖）
二十、產(chǎn)品質(zhì)量回顧
檢查要點(diǎn)1：產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析管理規(guī)程及sop 檢查要點(diǎn)2：產(chǎn)品評(píng)審：至少每年一次，包括評(píng)估報(bào)告（回顧分析、質(zhì)量趨勢(shì)分析圖）
二十一、投訴與不良反應(yīng)
檢查要點(diǎn)1：藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)制度 檢查要點(diǎn)2：投訴管理規(guī)程和sop，投訴記錄 檢查要點(diǎn)3：評(píng)價(jià)、調(diào)查、處理記錄 檢查要點(diǎn)4：投訴定期評(píng)估分析報(bào)告 二
十三、委托生產(chǎn) 檢查要點(diǎn)1：合同內(nèi)容是否齊全，質(zhì)量責(zé)任是否明確。是否經(jīng)過(guò)省局的批準(zhǔn) 檢查要點(diǎn)2：物料管理、生產(chǎn)管理、記錄情況
檢查要點(diǎn)3：受托方質(zhì)量管理體系的評(píng)價(jià)，中間體的運(yùn)輸、存儲(chǔ)等的管理規(guī)定 二
十四、委托檢驗(yàn)
檢查要點(diǎn)1：委托檢驗(yàn)合同（責(zé)任是否在委托方）檢查要點(diǎn)2：委托檢驗(yàn)管理文件和sop 檢查要點(diǎn)3：國(guó)家局或者省局委托批件內(nèi)容
檢查要點(diǎn)4：委托方對(duì)受托方評(píng)估記錄和報(bào)告、委托方對(duì)受托方檢驗(yàn)過(guò)程的監(jiān)督記錄
檢查要點(diǎn)5：委托檢驗(yàn)報(bào)告（蓋有紅章的原件）二
十五、產(chǎn)品發(fā)運(yùn)和召回 檢查要點(diǎn)1：產(chǎn)品發(fā)運(yùn)管理規(guī)程
檢查要點(diǎn)2：銷售記錄（名稱、批號(hào)、數(shù)量、收貨地址、聯(lián)系方式）檢查要點(diǎn)3：運(yùn)輸方式（冷鏈）防止破損污染的具體措施
檢查要點(diǎn)4：召回管理規(guī)程（召回是否向藥監(jiān)部門報(bào)告、召回產(chǎn)品的貯存、處置和評(píng)估）
檢查要點(diǎn)5：召回記錄
檢查要點(diǎn)6：模擬召回（應(yīng)急演練）二
十四、委托檢驗(yàn)
檢查要點(diǎn)1：委托檢驗(yàn)合同（責(zé)任是否在委托方）檢查要點(diǎn)2：委托檢驗(yàn)管理文件和sop 檢查要點(diǎn)3：國(guó)家局或者省局委托批件內(nèi)容
檢查要點(diǎn)4：委托方對(duì)受托方評(píng)估記錄和報(bào)告、委托方對(duì)受托方檢驗(yàn)過(guò)程的監(jiān)督記錄
檢查要點(diǎn)5：委托檢驗(yàn)報(bào)告（蓋有紅章的原件）二
十五、產(chǎn)品發(fā)運(yùn)和召回 檢查要點(diǎn)1：產(chǎn)品發(fā)運(yùn)管理規(guī)程
檢查要點(diǎn)2：銷售記錄（名稱、批號(hào)、數(shù)量、收貨地址、聯(lián)系方式）檢查要點(diǎn)3：運(yùn)輸方式（冷鏈）防止破損污染的具體措施 檢查要點(diǎn)4：召回管理規(guī)程（召回是否向藥監(jiān)部門報(bào)告、召回產(chǎn)品的貯存、處置和評(píng)估）
檢查要點(diǎn)5：召回記錄
檢查要點(diǎn)6：模擬召回（應(yīng)急演練）
GMP檢查內(nèi)容 原料藥gmp檢查指南篇五
一．機(jī)構(gòu)與人員
[檢查要點(diǎn)]
藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的組織機(jī)構(gòu)對(duì)做好藥品生產(chǎn)全過(guò)程監(jiān)控至關(guān)重要；適當(dāng)?shù)慕M織機(jī)構(gòu)及人員配備是保證藥品質(zhì)量的關(guān)鍵因素；人員的職責(zé)必需以文件形式明確規(guī)定；培訓(xùn)是實(shí)施藥品gmp工作中的重要環(huán)節(jié)。
0402 生物制品生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)和質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人是否具有相應(yīng)得專業(yè)知識(shí)（細(xì)菌學(xué)、病毒學(xué)、生物學(xué)、分子生物學(xué)、生物化學(xué)、免疫學(xué)、醫(yī)學(xué)、藥學(xué)等），并具有豐富的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)以確保在其生產(chǎn)、質(zhì)量管理中履行其職責(zé)。
1． 主管生物制品生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)和質(zhì)量管理的企業(yè)負(fù)責(zé)人應(yīng)具備醫(yī)藥及生物學(xué)等方面的專業(yè)知識(shí)和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)才能確保其在生產(chǎn)、質(zhì)量管理中履行職責(zé)。
生物制品是藥品的一大類別。生物制品是應(yīng)用普通的或以基因工程（genetic engineering）、細(xì)胞工程（cell engineering）、蛋白質(zhì)工程（protein engineering）、發(fā)酵工程（fermentation engineering）等生物技術(shù)獲得的微生物（細(xì)菌、噬菌體、立克次體、病毒、寄生蟲等）、細(xì)胞及各種動(dòng)物和人源的組織和體液等生物材料制備，其制備過(guò)程是生物學(xué)過(guò)程和無(wú)菌操作過(guò)程，并用于預(yù)防、治療、診斷疾病的藥品。我國(guó)目前生產(chǎn)和使用的生物制品有200多種，各生物制品生產(chǎn)企業(yè)所生產(chǎn)的品種各不相同，基于生物制品起始原輔材料、生產(chǎn)制備過(guò)程及質(zhì)量控制等的固有特性，細(xì)菌類或病毒類疫苗（包括毒素、類菌素、抗毒素及抗血清等）生產(chǎn)企業(yè)的生產(chǎn)和質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人應(yīng)具備細(xì)菌學(xué)或病毒學(xué)、生物化學(xué)、分子生物學(xué)、免疫學(xué)、流行病學(xué)等方面的專業(yè)知識(shí)；細(xì)胞因子及其他活性生物制劑生產(chǎn)企業(yè)，應(yīng)具備生物化學(xué)、免疫學(xué)、分子生物等方面的專業(yè)知識(shí)；dna產(chǎn)品生產(chǎn)企業(yè)，應(yīng)具備現(xiàn)代生物技術(shù)、分子生物學(xué)、遺傳學(xué)、免疫學(xué)等方面的專業(yè)知識(shí)；體內(nèi)及體外診斷試劑生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)具備生物學(xué)、免疫學(xué)、生物化學(xué)等方面的專業(yè)知識(shí)；血液制品生產(chǎn)企業(yè)，應(yīng)具備生物化學(xué)、分析生物學(xué)、病毒學(xué)等方面的專業(yè)知識(shí)。2． 本項(xiàng)規(guī)定應(yīng)具備的相應(yīng)專業(yè)知識(shí)，也不可機(jī)械地局限到一個(gè)人所學(xué)的具體專業(yè)學(xué)科。
例如：醫(yī)學(xué)、藥學(xué)、生物學(xué)專業(yè)的，通過(guò)學(xué)習(xí)和培訓(xùn)可以過(guò)得和掌握分子生物學(xué)、細(xì)菌學(xué)、病毒學(xué)、免疫學(xué)等方面的專業(yè)知識(shí)和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)；化學(xué)或其他學(xué)科專業(yè)的通過(guò)學(xué)習(xí)和培訓(xùn)同樣可以獲得和掌握生物學(xué)、分子生物學(xué)和微生物學(xué)等專業(yè)知識(shí)和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)。實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的多與少，也不能僅看從事工作的年限，關(guān)鍵在于學(xué)習(xí)和掌握的程度，學(xué)以致用，學(xué)習(xí)和掌握了相應(yīng)專業(yè)知識(shí)是手段，最終目的是運(yùn)用學(xué)習(xí)和掌握i的專業(yè)知識(shí)和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，確保在生產(chǎn)、質(zhì)量管理 中發(fā)現(xiàn)問(wèn)題和解軍問(wèn)題。
0702 從事生產(chǎn)制品制造的全體人員（包括清潔人員、維修人員）是否根據(jù)其生產(chǎn)的制品和所從事的生產(chǎn)操作進(jìn)行專業(yè)（衛(wèi)生學(xué)、微生物學(xué)等）和安全防護(hù)培訓(xùn)。
1．生物制品生產(chǎn)企業(yè)人員均進(jìn)行專業(yè)培訓(xùn)。
“全體人員” 不僅包括所有從事制品生產(chǎn)和質(zhì)量檢驗(yàn)操作的生產(chǎn)、質(zhì)量檢驗(yàn)人員，也包括進(jìn)入車間和在實(shí)驗(yàn)室從事清潔及維修工作的所有清潔、維修人員和其他輔助人員，還包括進(jìn)入車間和實(shí)驗(yàn)室調(diào)查、監(jiān)督及處理問(wèn)題的企業(yè)領(lǐng)導(dǎo)及其相應(yīng)部門管理人員，以上人員都必須接受培訓(xùn)，了解和熟悉該企業(yè)所生產(chǎn)制品的基本特性和注意事項(xiàng)。2．“全體人員”，除進(jìn)行專業(yè)培訓(xùn)外，還必須進(jìn)行安全防護(hù)培訓(xùn)。
有些生物制品是采用天然的或人工改造的微生物（包括細(xì)菌、病毒等）或動(dòng)物及人源組織、體液為起始材料，這些生物活性材料，如不按規(guī)定進(jìn)行特定操作和處理，對(duì)接觸者有一定的感染危險(xiǎn)性，甚至危及其生命健康，還可能污染環(huán)境，嚴(yán)重的可造成重大的災(zāi)難性事故。因此，對(duì)生物制品生產(chǎn)企業(yè)“全體人員”，特別是進(jìn)入省查車間，有可能接觸感染材料的人員，必須進(jìn)行相應(yīng)生物安全防護(hù)教育和培訓(xùn)，務(wù)必使進(jìn)入生產(chǎn)車間或檢驗(yàn)室的所有人員，了解什么地方有感染危險(xiǎn)存在、接觸后如何消毒處理、如何處理突發(fā)事故（如：感染行為、生物傾斜、接觸人體、濺入眼內(nèi)等），以確保生產(chǎn)和人員安全。
二．廠房與設(shè)施
[檢查要點(diǎn)]
藥品生產(chǎn)的廠房與設(shè)施是實(shí)施藥品gmp的先決條件，其設(shè)計(jì)布局和建造應(yīng)能有效避免交叉污染和差錯(cuò)事故，便于清潔及日常維護(hù)。
*2201 生產(chǎn)用菌毒種與非生產(chǎn)用菌毒種、生產(chǎn)用細(xì)胞與非生產(chǎn)用細(xì)胞、強(qiáng)毒與弱毒、死毒與活毒、脫毒前與脫毒后的制品和活疫苗與滅活疫苗、人血液制品、預(yù)防制品等加工或灌裝是否同時(shí)在同一生產(chǎn)廠房?jī)?nèi)進(jìn)行。
本項(xiàng)所舉的生物制品生產(chǎn)中涉及到的專業(yè)術(shù)語(yǔ)均有特定含義，而且又是關(guān)系到高危致病因子的安全生產(chǎn)和防護(hù)的重大問(wèn)題，必須明確該項(xiàng)規(guī)定的具體要求：
1． 凡用于疫苗、毒素、類毒素、抗毒素、抗血清、dna重組產(chǎn)品等生產(chǎn)用菌種、毒種、工程菌種、細(xì)胞、工程細(xì)胞均為生產(chǎn)用菌、毒種和細(xì)胞。生產(chǎn)用菌、毒種和細(xì)胞須經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)，除此之外的其他菌、毒種及細(xì)胞，均為非生產(chǎn)用菌、毒種及細(xì)胞。
為了確保生產(chǎn)的安全、有效，只有經(jīng)檢定符合要求并經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的上述生產(chǎn)用菌、毒種及細(xì)胞才能進(jìn)入生產(chǎn)車間，其他非生產(chǎn)用菌、毒種及細(xì)胞一律不得進(jìn)入生產(chǎn)車間。
2． 如該疫苗生產(chǎn)車間或重組產(chǎn)品生產(chǎn)車間，需交替生產(chǎn)不同制品，必須進(jìn)行有效清潔、消毒和驗(yàn)證后，后一種制品生產(chǎn)用的菌種或毒種或生產(chǎn)用細(xì)胞才能進(jìn)入車間。3． 強(qiáng)毒細(xì)菌及病毒株與弱毒細(xì)菌及病毒株，決不允許混放在一起，亦不允許同時(shí)在同一實(shí)驗(yàn)室內(nèi)進(jìn)行檢定實(shí)驗(yàn)，更不允許在同一生產(chǎn)車間內(nèi)進(jìn)行強(qiáng)毒和弱毒的疫苗生產(chǎn)制備。
強(qiáng)毒與弱毒是指用于生產(chǎn)的細(xì)菌或病毒株，為毒力和致病力截然不同的兩類菌、毒株。例如：用于生產(chǎn)乙型腦炎滅活疫苗是采用從自然界分離的毒力強(qiáng)、能使人致病、抗原性好的乙型腦炎病毒株制備，經(jīng)甲醛或其他滅活劑殺死活病毒制成滅活疫苗。一般生產(chǎn)滅活疫苗所用毒力強(qiáng)的菌株及病毒株為強(qiáng)毒株（strong toxixity strain）。乙型腦炎減毒活疫苗，是采用人工減毒，并證明其殘留致病力很* 2202
低，毒力穩(wěn)定并保留自然相應(yīng)免疫原性的乙型腦炎減毒疫苗株來(lái)制備生產(chǎn)疫苗。一般生產(chǎn)減毒活疫苗所用毒力弱的菌株及病毒株為弱毒株或減毒株（attenuated strain）。
4． 疫苗生產(chǎn)的活生物體階段與滅活后死生物體階段的生產(chǎn)操作區(qū)在車間布局時(shí)必須嚴(yán)格分開，決不允許在同一生產(chǎn)區(qū)域既生產(chǎn)“活毒”，又生產(chǎn)“死毒”。
死毒與活毒是指用強(qiáng)毒的細(xì)菌或病毒株制備滅活疫苗的兩個(gè)生產(chǎn)階段。滅活疫苗生產(chǎn)時(shí)，第一階段是采用從自然界分離的毒力強(qiáng)、抗原性好的強(qiáng)毒細(xì)菌菌株或病毒株進(jìn)行大規(guī)模培養(yǎng)制備。制備出的細(xì)菌原液或病毒原液以及使用過(guò) 的培養(yǎng)設(shè)備和器材含有大量的活細(xì)菌或活病毒體，稱之為“活毒”(live microorganism)，這些活培養(yǎng)物具有致病性，必須在規(guī)定的相互獨(dú)立的潔凈區(qū)生產(chǎn)區(qū)進(jìn)行制備。在第二階段，細(xì)菌原液或病毒原液收獲后加入一定量甲醛或其他適宜滅活劑，在規(guī)定溫度和時(shí)間內(nèi)將活細(xì)菌或活病毒全部殺死，變成對(duì)人體安全、不含活生物體的死菌液或死病毒液，稱之為“死毒”（inactive microorganism）。
5． 類毒素生產(chǎn)的有毒活素性階段與脫毒后脫去毒素性階段的兩個(gè)生產(chǎn)操作區(qū)域在車間布局及空調(diào)凈化系統(tǒng)等方面都是必須嚴(yán)格分開的，不允許在同一生產(chǎn)區(qū)域，既生產(chǎn)脫毒前制品，又生產(chǎn)脫毒后制品。
脫毒前和脫毒后是指類毒素的不同生產(chǎn)階段。第一階段，將產(chǎn)毒素菌株（如破傷風(fēng)梭菌、白喉?xiàng)U菌等）在其適宜條件下進(jìn)行繁殖培養(yǎng)，使其生產(chǎn)出大量外毒素。毒素對(duì)人體是有致病性的，這一生產(chǎn)階段稱之為“脫毒前”。毒素經(jīng)加入一定量甲醛或其他適宜脫毒劑，在規(guī)定溫度和時(shí)間內(nèi)，將毒素脫去毒性，變成為類毒素，類毒素失去羅勒毒素的致病性，但保存相應(yīng)抗原性和免疫原性。對(duì)人體安全的類毒素稱之為“脫毒后”。
6． 血液制品生產(chǎn)車間與疫苗、抗血清制品不能共用，其生產(chǎn)廠房必須為獨(dú)立的建筑物。
血液制品（blood products）是由健康人血漿或特異免疫人血漿分離、提取得血漿蛋白組分或血細(xì)胞組分制品，有人血白蛋白、人血免疫球蛋白、人凝血因子（天然或重組的）、紅細(xì)胞濃縮物等。由于血液制品使用人血漿作原料，可能存在經(jīng)血液傳播疾病的潛在危險(xiǎn)性，從而影響其他產(chǎn)品，反之，其他各類制品也可能對(duì)血液制品有用現(xiàn)行的檢驗(yàn)方法無(wú)法鑒別或檢出的潛在影響。
生產(chǎn)用菌毒種與非生產(chǎn)用菌毒種、生產(chǎn)用細(xì)胞與非生產(chǎn)用細(xì)胞、強(qiáng)毒與弱毒、死毒與或毒、脫毒前與脫毒后的制品和活疫苗與滅活疫苗、人血液制品、預(yù)防制品等貯存是否嚴(yán)格分開。[解釋說(shuō)明]
因?yàn)樯镏破肥遣捎锰烊换蚧蚬こ痰热斯じ脑焓侄味@得的微生物細(xì)胞及各種動(dòng)物和人源組織、液體為原材料制備的，這些材料與無(wú)機(jī)物不一樣，都是生物活性物質(zhì)，其成分含有豐富的蛋白質(zhì)、酶、血漿等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，因此菌種一般在2~8攝氏度保存；不同病毒的菌種，有的可在-40攝氏度~-70攝氏度保存，有的要在液氮存放；細(xì)胞要凍于-130攝氏度以下；血液制品的原料血漿需在-20攝氏度以下冰凍保存等等。不同生物制品的中間體（包括原液及半成品），血液制品的不同組成都分別規(guī)定有其適宜存放溫度。生物制品的成品只有存放于上述規(guī)定的溫度下才能保持其固有生物活性，才能避免污染。
在生物制品生產(chǎn)過(guò)程中，除細(xì)菌、病毒和細(xì)胞培養(yǎng)一般需要在35~37攝氏度外，其余操作制備過(guò)程，各種制品還有各自規(guī)定的最適的溫度。血漿的分離提取要在低溫乙醇反應(yīng)罐內(nèi)進(jìn)行，細(xì)菌及病毒疫苗的純化宜在2~8攝氏度進(jìn)行，重組產(chǎn)品的過(guò)濾、純化、提取應(yīng)在2~8 攝氏度冷柜內(nèi)進(jìn)行。
1． 為確保生物制品生產(chǎn)的安全有效性，避免造成差錯(cuò)或重大事故，要求以下各項(xiàng)貯存要嚴(yán)格分開，不允許混合貯存。
1.1 生產(chǎn)用菌、毒種、與非生產(chǎn)用菌、毒種； 1.2 生產(chǎn)用細(xì)胞與非生產(chǎn)用細(xì)胞； 1.3 強(qiáng)毒與弱毒的菌、毒種；
1.4 死毒與活毒的細(xì)菌原液和病毒原液； 1.5 脫毒前與脫毒后的制品； 1.6 減毒活疫苗與滅活疫苗；
1.7 預(yù)防用生物制品、基因重組制品的種子三級(jí)批； 1.8 原液、半成品和成品
2． 血液制品各工序中間品要專庫(kù)保存。
* 2203 不同種類的活疫苗的處理，灌裝是否彼此分開。
1．不同種類的細(xì)菌活疫苗和不同種類的病毒活疫苗，不允許同時(shí)在同一生產(chǎn)車間進(jìn)行生產(chǎn)。
無(wú)論是細(xì)菌類減毒活疫苗（如：卡介苗、鼠疫活疫苗、炭疽活疫苗等），還是病毒類減毒活疫苗（如：麻疹活疫苗、脊髓灰質(zhì)炎活疫苗、風(fēng)疹活疫苗等），在 生產(chǎn)制備全過(guò)程中（生產(chǎn)用菌種或毒種啟開------復(fù)蘇-------擴(kuò)增培養(yǎng)-------發(fā)酵罐培養(yǎng)或轉(zhuǎn)瓶培養(yǎng)------菌液或病毒液收集------細(xì)菌原液或病毒原液配制-------貯存------灌封------真空冷凍干燥等）都是處于活生物體狀態(tài)（即都含有大量的活細(xì)菌或病毒），并且這些活疫苗在規(guī)?；a(chǎn)制備過(guò)程中，所生產(chǎn)出的減毒活細(xì)菌數(shù)量或病毒數(shù)量是極其巨大的，因此，不允許同時(shí)在同一生產(chǎn)車間進(jìn)行生產(chǎn)。
2．有些活疫苗所采用的生產(chǎn)用菌、毒種的生物學(xué)特性相接近，且其生產(chǎn)工藝及所用培養(yǎng)基或細(xì)胞基質(zhì)相接近（例如麻疹、風(fēng)疹、腮腺炎疫苗），需要在同一車間進(jìn)行交替生產(chǎn)時(shí)，必須在一種活疫苗生產(chǎn)、灌封完成后，進(jìn)行有效的消毒和清潔，清潔消毒效果經(jīng)驗(yàn)證證明是徹底的、可靠的，然后才能在該生產(chǎn)車間進(jìn)行后一種活疫苗的處理。
3．本項(xiàng)中所說(shuō)“活疫苗處理”的“處理”，是指各種類減毒活疫苗、菌苗的生產(chǎn)制備全過(guò)程。
*2004 強(qiáng)毒微生物操作區(qū)是否與相鄰區(qū)域保持相對(duì)負(fù)壓，是否有獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)，排出的空氣是否循環(huán)使用。
1．“強(qiáng)毒微生物”是指在我國(guó)衛(wèi)生部頒布的《中國(guó)醫(yī)學(xué)微生物菌種保藏管理辦法》中規(guī)定的“一類、二類”菌種和毒種。
菌種分類是根據(jù)其危害性決定（包括實(shí)驗(yàn)室感染和感染后發(fā)病的可能性、癥狀輕重及愈后情況、有無(wú)致命危險(xiǎn)及有效的防止實(shí)驗(yàn)室感染方法、用一般的微生物操作坊法能否防止實(shí)驗(yàn)室感染、我國(guó)有否此種及曾否引起流行和人群免疫力等情況）。依其危險(xiǎn)程度的大小，我國(guó)的菌種分為四類。
（1）一類：實(shí)驗(yàn)室感染機(jī)會(huì)多，感染后發(fā)病的可能性大，癥狀重并能危及生命，缺乏有效的預(yù)防方法，傳染性強(qiáng)，對(duì)人群危害性大的烈性傳染病，包括國(guó)內(nèi)未發(fā)現(xiàn)或雖已發(fā)現(xiàn)，但無(wú)有效防治方法的烈性傳染病。如：鼠疫耶爾森氏菌，霍亂弧菌（包括ei-tor弧菌）；天花病毒、黃熱病毒（野毒株）、新疆出血熱（克里米亞剛果出血熱）病毒、東、西方馬腦炎病毒、委內(nèi)瑞拉馬腦炎病毒、拉沙熱（lassa）病毒、馬堡（marburg）病毒、埃波拉（ebola）病毒、猴皰疹病毒（猴b病毒）；粗球孢子菌、莢膜組織胞漿菌、杜波氏組織胞漿菌。
（2）二類：實(shí)驗(yàn)室感染的機(jī)會(huì)較多，感染后癥狀較重及危及生命，發(fā)病后不易治療及對(duì)人群危害較大的傳染病毒種。如：土拉弗朗西絲氏菌、布氏菌、炭？芽胞菌、肉毒梭菌、鼻疽假單胞菌、類鼻疽假單胞菌、麻風(fēng)分枝桿菌、結(jié)核分枝桿菌；狂犬病病毒（街菌），森林腦炎病毒，流行性出血熱病毒，國(guó)內(nèi)尚未發(fā)現(xiàn)病人，在國(guó)外引起腦脊髓炎及出血熱的俄其他蟲媒體病毒，登革熱病毒，甲、乙型肝炎病毒；各種立克次體（包括斑疹傷寒、q熱）；鸚鵡熱、鳥疫衣原體、淋巴肉芽腫衣原體；馬納青霉菌、北美芽生菌、副球孢子菌、新型隱球菌、巴西芽生菌、煙曲霉，著色霉菌。
（3）三類：僅具一般性危險(xiǎn)，能引起實(shí)驗(yàn)室感染機(jī)會(huì)較少，一般的俄微生物實(shí)驗(yàn)室采用一般實(shí)驗(yàn)技術(shù)能控制感染或有對(duì)之有效的免疫預(yù)防方法的菌種。如：腦膜炎奈瑟氏菌、肺炎鏈球菌、葡萄狀球菌、鏈球菌、淋病奈瑟氏菌及其他致病性奈瑟氏菌，百日咳博特氏菌、白喉棒桿菌及其他致病性棒桿菌、流感嗜血桿菌、沙門氏菌，志賀氏菌、致病性大腸埃希氏菌、小腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌、空腸彎曲菌、副溶血性弧菌、變形桿菌，李斯特氏菌、銅綠色綠膿假單胞菌氣腫疽梭菌、生產(chǎn)莢膜梭菌、破傷風(fēng)梭菌及其他致病梭菌；鉤瑞螺旋體、梅毒螺旋體，雅司螺旋體；乙型腦炎病毒、腦心肌炎病毒、淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎病毒以及未列入一、二類的其他蟲媒病毒、辛德畢斯（sindbis）病毒、濾泡性口炎病毒、流感病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒、腮腺炎病毒、麻疹病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、腺病毒、柯薩基（a及b組）病毒、艾柯（echo）病毒及其他腸道病毒、皰疹類病毒（包括單純皰疹、巨細(xì)胞、eb病毒、水痘病毒）、狂犬病固定毒、風(fēng)疹病毒；致病性支原體；黃曲毒，雜色曲毒，梨孢鐮刀菌、蛙類霉毒、放線菌屬、奴卡氏菌屬、石膏樣毛癬菌（粉型）、孢子絲菌。
（4）四類：生物制品、菌苗、疫苗生產(chǎn)用各種減毒、弱毒菌種及不屬于上述一、二、三類的各種低致病性的微生物菌種。
（5）對(duì)通過(guò)分子生物學(xué)方法生產(chǎn)的新菌株，應(yīng)按其原始親本中的最高類別對(duì)待。（6）不允許進(jìn)行兩個(gè)菌株完整基因組的重組試驗(yàn)。2．
第一類和二類“強(qiáng)毒微生物”，實(shí)驗(yàn)室感染機(jī)會(huì)多，感染后發(fā)病的可能性大癥狀重，并可能危及生命名，是對(duì)人群危害性較大的傳染病的菌、毒種。為確?！皬?qiáng)毒微生物”操作區(qū)操作的活生物體不向外擴(kuò)散逃逸，在建造“強(qiáng)毒微生物”操作間或生產(chǎn)制備間時(shí)，必須設(shè)置氣閘和緩沖區(qū)，與其相鄰區(qū)域保持相對(duì)負(fù)壓，并建立處理突發(fā)事故的相應(yīng)規(guī)程和有效措施。
（1）該操作實(shí)驗(yàn)室可與其他用途房屋設(shè)在一棟建筑物中，但必須自成一區(qū)；該區(qū)通過(guò)適當(dāng)措施與公共走廊或公共部分隔離。
（2）進(jìn)入生物安全防護(hù)實(shí)驗(yàn)室，必須通過(guò)緩沖通道，通道設(shè)兩道連鎖門，在緩沖間進(jìn)行更衣。
（3）生產(chǎn)一類及二類強(qiáng)毒的操作間安裝ii級(jí)或ii級(jí)以上生物安全柜，一類及二類強(qiáng)毒微生物操作在上午安全柜內(nèi)進(jìn)行。
（4）操作區(qū)應(yīng)設(shè)有高壓滅菌鍋或化學(xué)清潔裝置等對(duì)廢棄物進(jìn)行原位清毒處理。
（5）如需送至生物安全防護(hù)區(qū)外進(jìn)行焚燒的污物和廢棄物須放置于密封袋，并裝入密閉容器內(nèi)直接送至焚燒爐內(nèi)焚燒。
（6）相對(duì)實(shí)驗(yàn)操作間外部，操作間內(nèi)部保持負(fù)壓，相對(duì)壓強(qiáng)以-30pa~-40pa為宜，緩沖間相對(duì)壓強(qiáng)以-15pa~-20pa為宜。
（7）生物安全防護(hù)操作區(qū)的通風(fēng)空調(diào)系統(tǒng)應(yīng)為直排系統(tǒng)，不得采用部分回風(fēng)循環(huán)系統(tǒng)。
（8）為確保操作區(qū)的氣流由“清潔”區(qū)域流向“污染”區(qū)域，不應(yīng)采用上送上排的通風(fēng)設(shè)計(jì)。
（9）操作區(qū)送風(fēng)應(yīng)經(jīng)過(guò)初、中、高三級(jí)過(guò)濾。（10）操作區(qū)的排風(fēng)必須經(jīng)過(guò)高效過(guò)濾和經(jīng)驗(yàn)證的滅活方法進(jìn)行處理，如火焰滅活或消毒劑滅活，以不低于12m/s的速度直接向空氣中排放。（11）生物安全柜排出的經(jīng)內(nèi)部高效過(guò)濾或滅活處理的空氣可通過(guò)系統(tǒng)排風(fēng)管直接排至大氣中。
（12）生物制品生產(chǎn)過(guò)程忠的生物安全防護(hù)應(yīng)按照“微生物和生物醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室生物安全通用準(zhǔn)則”辦理。
* 2205 芽胞菌制品操作區(qū)是否與相鄰區(qū)域保持相對(duì)負(fù)壓，是否有獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)，排出的空氣是否循環(huán)使用，芽胞菌制品的操作直至滅活過(guò)程完成之前使用專用設(shè)備。
1．有些細(xì)菌在一定條件下變成圓形或卵圓形的小體，稱之為芽胞。
醫(yī)學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，某些需氧芽（如炭疽氧孢菌）和厭芽胞菌。（如肉毒酸菌、破傷風(fēng)梭菌等厭芽胞菌），在對(duì)其生長(zhǎng)繁殖不利條件下，諸如營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)缺乏，特別是氮源或碳源營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)都缺乏，代謝產(chǎn)物逐漸增加，譯碼繁殖體的基因組受到抑制，而譯碼芽胞有關(guān)成分的基因組則被激活，致使原來(lái)的桿菌或梭狀菌體變成圓形或卵圓形小體，稱為芽胞。芽胞攜有完整的核質(zhì)、酶系統(tǒng)及合成菌體成分的各種結(jié)構(gòu)，并保存細(xì)菌的全部生命必需物質(zhì)，在適宜條件下可以發(fā)芽又形成細(xì)菌的繁殖體。芽胞菌在對(duì)其不利生存條件下形成芽胞，而使芽胞菌生存下來(lái)的這種固有特性是其他細(xì)菌所沒(méi)有的。細(xì)菌的芽胞（gemma bacteria）是微生物中對(duì)外周環(huán)境抵抗力最強(qiáng)的生命單元，芽胞在自然界可存活數(shù)十年之久，一般細(xì)菌在70~80攝氏度熱水中迅速死亡，而芽胞菌在100攝氏度可以耐受2小時(shí)以上；在70%乙醇中可存活20年；低溫核干燥對(duì)芽胞菌幾乎無(wú)任何影響。高壓蒸汽滅菌和焚燒是殺死細(xì)菌芽胞的最有效手段。
2． 由于芽胞菌對(duì)溫度、濕度、紫外線、化學(xué)消毒劑具有很強(qiáng)的抵抗力，一般通用的消毒滅菌方法不能將其殺死，因此，只有在專用生產(chǎn)車間或?qū)嶒?yàn)室對(duì)其進(jìn)行操作處理，使用專用設(shè)備和專用器具、物料，除此之外，沒(méi)有其他切實(shí)可行的辦法。
（1）生產(chǎn)炭疽桿菌、破傷風(fēng)梭菌、肉毒梭菌等芽胞菌的建筑物須與其他生物制品生產(chǎn)廠房分開。
（2）芽胞菌操作區(qū)與相鄰區(qū)域保持相對(duì)負(fù)壓。
（3）芽胞菌操作區(qū)須有獨(dú)立空氣凈化系統(tǒng)，不得采用部分回風(fēng)循環(huán)空氣凈化系統(tǒng)。
（4）芽胞菌制品的操作直至滅活完成之前必須使用專用設(shè)備。
（5）芽胞菌制品生產(chǎn)操作中需重復(fù)使用的物料和用具必須與其他制品生產(chǎn)所用的物料分開。
（6）芽胞菌菌種保存和處理須有安全防護(hù)措施和操作規(guī)程等。
*2206
各類生物制品生產(chǎn)過(guò)程中涉及高危致病因子的操作，其空氣凈化系統(tǒng)等設(shè)施是否符合特殊要求。
1．本項(xiàng)中“各類生物制品生產(chǎn)過(guò)程中涉及高危致病因子的操作”的“高危致病因子”是指本《檢察指南》的2204項(xiàng)第一款，按“中國(guó)醫(yī)學(xué)微生物菌種保藏管理辦法”所規(guī)定的第一類和第二類細(xì)菌和病毒。
2．生物制品生產(chǎn)過(guò)程中涉及高危致病因子的操作，其空氣凈化系統(tǒng)、人流、物流應(yīng)全部分開。
3．“其空氣凈化系統(tǒng)等設(shè)施的特殊要求”，詳見(jiàn)本《檢查指南》的2204項(xiàng)第2款所述的要求。
*2207 生物制品生產(chǎn)過(guò)程中使用某些特定活生物體階段的設(shè)備是否專用是否在隔離或封閉系統(tǒng)內(nèi)進(jìn)行。
1．“某些特定活生物體”是指
（1）可能有病原微生物的動(dòng)物臟器組織；
（2）《中國(guó)醫(yī)學(xué)微生物菌種保藏管理辦法》中所規(guī)定的第一類和第二類強(qiáng)毒細(xì)菌和病毒；
（3）《中國(guó)醫(yī)學(xué)微生物菌種保藏管理辦法》中所規(guī)定的第一類和第二類強(qiáng)毒細(xì)菌和病毒的培養(yǎng)物；
2．對(duì)于上述活生物體：
（１）培養(yǎng)和操作所用培養(yǎng)設(shè)備及盛裝容器和離心、粉碎、過(guò)濾及純化等設(shè)備須專用；
（２）生產(chǎn)操作間的建造及設(shè)施，空氣凈化系統(tǒng)須符合２２０４項(xiàng)第２款的要求。
只有這樣，才能確保這些強(qiáng)毒細(xì)菌和病毒活生物體，只局限于規(guī)定的隔離或封閉系統(tǒng)內(nèi)，不致擴(kuò)散或逃逸出來(lái)。
*2208 卡介苗生產(chǎn)廠房和結(jié)核菌素生產(chǎn)廠房是否與其他食品生產(chǎn)廠房嚴(yán)格分開，卡介苗生產(chǎn)設(shè)備要專用
卡介苗（bacillus calmette & guerin, bcg）是采用減毒的卡介菌制備的減毒活疫苗，是給廣大嬰幼兒皮內(nèi)注射接種的4種epi制品之一，以預(yù)防結(jié)核菌感染。
1． 卡介苗生產(chǎn)需獨(dú)立建筑物和廠房。
2． 卡介苗生產(chǎn)廠房必須與結(jié)核菌類制品生產(chǎn)車間嚴(yán)格分開。3． 卡介苗、結(jié)核菌類制品生產(chǎn)廠房要與其他制品生產(chǎn)廠房分開。4． 卡介苗、結(jié)核菌素的生產(chǎn)設(shè)備要專用。
*2209 炭疽桿菌、肉毒梭狀芽胞桿菌和破傷風(fēng)梭狀芽胞桿菌制品是否在相應(yīng)專用設(shè)施內(nèi)生產(chǎn)。
1．本《檢查指南》2205項(xiàng)中已陳述：炭疽桿菌、肉毒梭狀芽胞桿菌和破傷風(fēng)梭狀芽胞桿菌等在一定條件能形成芽胞，芽胞對(duì)外界環(huán)境抵抗力極強(qiáng)，用一般常規(guī)清潔消毒方法不能將其殺滅，因此，生產(chǎn)炭疽、肉毒及破傷風(fēng)芽胞菌制品必須在其專用生產(chǎn)廠房?jī)?nèi)進(jìn)行。
2．生產(chǎn)炭疽、肉毒及破傷風(fēng)芽胞菌制品的生產(chǎn)設(shè)備亦必須專用。
*2210 設(shè)備專用于生產(chǎn)孢子形成體，當(dāng)加工處理一種制品時(shí)是否集中生產(chǎn)，某一設(shè)施或一套設(shè)施中分期輪換芽胞菌制品時(shí)，在規(guī)定時(shí)間內(nèi)是否只生產(chǎn)一種制品。
基于炭疽等芽胞菌的特性（見(jiàn)2205項(xiàng)）1． 凡芽胞菌生產(chǎn)均須使用專用設(shè)備。2． 芽胞菌生產(chǎn)車間只能專用，其他制品不能也不允許利用芽胞菌生產(chǎn)車間來(lái)進(jìn)行生產(chǎn)。
3． 因?yàn)槟壳皩?duì)芽胞菌滅菌最有效的方法是高壓蒸汽滅菌，對(duì)生產(chǎn)車間和專用設(shè)備的徹底滅菌十分困難。因此，芽胞菌類制品生產(chǎn)最好安排在一定時(shí)間內(nèi)集中生產(chǎn)。
4． 如要在芽胞菌生產(chǎn)車間分期輪換生產(chǎn)下一個(gè)芽胞菌制品，必須對(duì)生產(chǎn)車間所用專用設(shè)備和器材進(jìn)行徹底高壓蒸汽滅菌，必要時(shí)應(yīng)對(duì)芽胞菌進(jìn)行間歇滅菌（即第一次滅菌處理后，將消毒品放置37攝氏度孵放一定時(shí)間，使芽胞體繁育成繁殖體，再進(jìn)行第二次高壓蒸汽滅菌），這樣才能將全部芽胞體殺死。5． 高壓蒸汽消毒滅菌和間歇滅菌法均進(jìn)行驗(yàn)證。
*2211 生物制品生產(chǎn)的廠房與設(shè)施是否對(duì)原材料、中間體和成品存在潛在污染。
1． 所有用于生產(chǎn)的設(shè)備，包括蒸汽滅菌柜、干烤箱、空氣過(guò)濾系統(tǒng)、水處理系統(tǒng)、除菌過(guò)濾及超濾設(shè)備、洗瓶及灌封系統(tǒng)、凍干機(jī)等均應(yīng)定期進(jìn)行維修、保養(yǎng)和驗(yàn)證。這些維修和驗(yàn)證工作須得到質(zhì)量檢驗(yàn)部門的認(rèn)可，以確保最大限度降低潛在污染。生產(chǎn)設(shè)備的配置和維修應(yīng)在重新裝配好后再進(jìn)行消毒滅菌，以防止在設(shè)備重新裝配過(guò)程中發(fā)生污染。
2．潔凈區(qū)內(nèi)衛(wèi)生設(shè)備的清潔和滅菌尤其重要，應(yīng)按規(guī)定要求對(duì)生產(chǎn)區(qū)衛(wèi)生設(shè)備進(jìn)行經(jīng)常性徹底清潔。需要消毒的地方，應(yīng)選擇多種消毒方法交替進(jìn)行以避免生產(chǎn)耐藥菌株。
3．在生產(chǎn)車間或隔離區(qū)域進(jìn)行活生物體操作的過(guò)程中和結(jié)束后，對(duì)有可能污染的區(qū)域和物品，應(yīng)及時(shí)原位消毒清潔，以防止污染擴(kuò)散。
4．生物制品生產(chǎn)過(guò)程中生產(chǎn)的污物和廢棄物，特別是帶有活生物體的污染物，如不能原位消毒處理，需運(yùn)送到別處消毒時(shí)，須放置在密閉容器內(nèi)，用專用運(yùn)輸工具走污物通道，以避免污染擴(kuò)散和交叉污染。
*2212 聚合酶鏈反應(yīng)劑（pcr）的省查和檢定是否在各自獨(dú)立的建筑物中進(jìn)行，防止擴(kuò)增時(shí)形成的氣溶膠造成交叉污染。
1．為避免靶dna擴(kuò)增時(shí)形成的氣溶膠所造成的交叉污染，聚合酶鏈反應(yīng)試劑（pcr）生產(chǎn)車間應(yīng)遠(yuǎn)離pcr檢查實(shí)驗(yàn)室，應(yīng)在pcr試劑生產(chǎn)車間外的建筑
物內(nèi)設(shè)置pcr檢查或檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室。
（?。┚酆厦告湻磻?yīng)：對(duì)于極微量的靶dna，運(yùn)用相應(yīng)的引物、dna聚合酶和寡核苷酸，則可將dna擴(kuò)增，理論上可無(wú)限度擴(kuò)增放大。引物可以識(shí)別靶dna，以單鏈dna為模板合成一條新的dna鏈，使目的靶dna的拷貝數(shù)大大增加，從而使病毒或微生物dna分子較易檢測(cè)出來(lái)，這種核酸檢測(cè)技術(shù)稱之謂聚合酶鏈反應(yīng)（pcr）。pcr技術(shù)是利用現(xiàn)代生物技術(shù)方法在分子水平上對(duì)疾病進(jìn)行診斷，其靈敏度極高。
（2）pcr技術(shù)對(duì)目的靶dna識(shí)別的檢測(cè)靈敏度雖然極高，可以在分子水平上對(duì)極微量檢測(cè)對(duì)象------靶dna進(jìn)行識(shí)別和檢測(cè)，但是對(duì)參與聚合酶鏈反應(yīng)各種試劑純度要求極高，試劑初度不高，尤其含有有機(jī)物等雜質(zhì)，常易導(dǎo)致假陽(yáng)性結(jié)果；另外，采用pcr技術(shù)對(duì)被檢測(cè)物進(jìn)行檢測(cè)時(shí)，需要使目的靶dna拷貝數(shù)大大增加，大量靶dna可以通過(guò)氣溶膠微細(xì)顆粒彌散在檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室大氣中，造成交叉污染，導(dǎo)致假陽(yáng)性檢測(cè)結(jié)果。
2． 對(duì)于在檢驗(yàn)過(guò)程中不會(huì)對(duì)pcr生產(chǎn)過(guò)程造成交叉污染的檢定（如：熒光pcr檢定和經(jīng)uv酶處理的pcr檢定等），可以在于生產(chǎn)車間相同的建筑物內(nèi)進(jìn)行，但必須在不同區(qū)域。
*2213 生產(chǎn)人免疫缺陷病毒（hiv）等檢測(cè)試劑，在使用陽(yáng)性樣品時(shí)，是否有符合相應(yīng)規(guī)定的防護(hù)措施和設(shè)施。
對(duì)使用hiv陽(yáng)性樣品的操作間或檢測(cè)室，須按本《檢查指南》2204項(xiàng)第2 款所列的“微生物和生物醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室生物安全通用準(zhǔn)則”的二、三級(jí)生物安全防護(hù)的設(shè)計(jì)和特殊建造要求進(jìn)行，以確保該操作期間內(nèi)的hiv陽(yáng)性材料不會(huì)擴(kuò)散逃逸出來(lái)。（1）人免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, hiv）, 又稱艾滋病病毒，有i型和ii型兩個(gè)亞型（hiv-1和hiv-2），是20世紀(jì)70年代末到80年代初，法國(guó)和美國(guó)學(xué)者發(fā)現(xiàn)的危害全人類生病健康的極其嚴(yán)重的傳染病病原體。hiv病毒通過(guò)注射吸毒、不潔性交、母嬰垂直傳播及使用污染了hiv病毒的血液或血液制品等進(jìn)行傳播，病毒在體內(nèi)大量復(fù)制，全面破壞和損傷人體免疫系統(tǒng)，造成hiv感染者免疫功能極度低下，甚至完全喪失免疫功能，極易導(dǎo)致繼發(fā)感染而死亡。
（2）目前用于艾滋病檢測(cè)主要診斷試劑為人免疫缺陷病毒抗體診斷酶聯(lián)免疫分析（elisa）試劑盒，該試劑盒由用人免疫缺陷病毒i型和ii型（hiv-1和hiv-2）抗原（合成肽或基因重組蛋白）包被的微孔板和酶標(biāo)記抗人igg及其他試劑組合而成，應(yīng)用間接法原理（elisa法）來(lái)檢測(cè)人血清或血漿中的hiv-1和hiv-2抗體，這種hiv的elisa試劑盒式用于初篩檢測(cè)用，如要對(duì)艾滋病確定診斷還要用艾滋病確診試劑。
（3）hiv（1+2）elisa這段試劑盒內(nèi)除有hiv-1和hiv-2抗原組分、微孔板、酶、顯色劑（底物液a、底物液b）以外，還必須配有隱性對(duì)照血清（即hiv抗體陰性的正常人血清）和陽(yáng)性對(duì)照血清（即hiv抗體陽(yáng)性血清）。陽(yáng)性對(duì)照血清有感染性，為確保hiv試劑生產(chǎn)人員和檢測(cè)人員的安全和防止污染環(huán)境，陽(yáng)性樣品處理應(yīng)在萬(wàn)級(jí)潔凈區(qū)，并保持相對(duì)負(fù)壓。
*2214 生產(chǎn)用種子批和細(xì)胞庫(kù)，是否在規(guī)定儲(chǔ)存條件下專庫(kù)存放，是否只允許指定的人員進(jìn)入。
1．生物制品生產(chǎn)企業(yè)必須指派專人對(duì)其保存的生產(chǎn)用菌毒種和細(xì)胞的容器貼上或固定上該菌毒種和細(xì)胞的標(biāo)示明確的標(biāo)簽或標(biāo)牌。這些固定的標(biāo)簽或標(biāo)牌應(yīng)能耐受水汽浸泡或超低溫冷凍，始終保證標(biāo)簽或標(biāo)牌的標(biāo)注名稱、傳代代次、傳代日期等內(nèi)容清晰可辨。因?yàn)榫痉N和細(xì)胞的標(biāo)簽或標(biāo)牌字跡不清往往導(dǎo)致發(fā)生菌毒種或細(xì)胞差錯(cuò)，造成不可彌補(bǔ)的責(zé)任事故。
2． 生產(chǎn)用菌毒庫(kù)和生產(chǎn)用細(xì)胞庫(kù)，應(yīng)指派兩人負(fù)責(zé)保管，其中任何一個(gè)人都無(wú)法單獨(dú)取得菌毒種和細(xì)胞。非指定的其他人，未經(jīng)企業(yè)主管領(lǐng)導(dǎo)特別批準(zhǔn) 一律不得進(jìn)入該庫(kù)重地。指派保管生產(chǎn)用菌毒種和細(xì)胞庫(kù)的專人必須對(duì)進(jìn)出庫(kù)的菌毒種和細(xì)胞庫(kù)的支數(shù)（或容器）與實(shí)際數(shù)量進(jìn)行登記清點(diǎn)，不可有差錯(cuò)。
3．儲(chǔ)存設(shè)施和方法應(yīng)符合要求。
[解釋說(shuō)明]（?。┥a(chǎn)用菌毒種的種子批系統(tǒng)包括三級(jí)種子批。? 原始種子批（primary seed lot）：一定數(shù)目已驗(yàn)明其來(lái)源、歷史和生物特性的細(xì)菌菌株或病毒株，并經(jīng)臨床研究證明其安全性和免疫原性良好的細(xì)菌菌株或病毒株，該原始種子應(yīng)確保組成單一，并經(jīng)充分簽定。
? 主種子批（master seed lot）：一定數(shù)量的來(lái)自原始種子批的細(xì)菌菌株或病毒株，每批制備時(shí)應(yīng)達(dá)到一定的數(shù)量，組成均一，并經(jīng)全面簽定。每次生產(chǎn)時(shí)從主種子批中取出1支或數(shù)支用于制備生產(chǎn)疫苗用功能工作種子批。
? 工作種子批（working seed lot）：從主種子批傳代而得到的活細(xì)菌或活病毒，用于生產(chǎn)相關(guān)疫苗。一定數(shù)量的源自主種子批的細(xì)菌菌株、病毒株，每批制備應(yīng)達(dá)到一定數(shù)量、組成均一，并經(jīng)全面檢定合格。從工作種子批中取出1支或數(shù)支用于疫苗生產(chǎn)。一般凍干的細(xì)菌種子批在2~8攝氏度保存，有些細(xì)菌的菌種如鉤端螺旋體部分血清型菌種，真空冷凍干燥不能存活，仍需在相應(yīng)斜面或半固體中保存。病毒的毒種，一般可以凍存于-40~-80低溫冰箱內(nèi)保存，有些毒種則需要放置于液氮中保存，總之各種不同的細(xì)菌或病毒有其不同的最適保存條件，不可統(tǒng)一要求。
（2）細(xì)胞庫(kù)系統(tǒng)亦分為三級(jí)。
? 原始細(xì)胞庫(kù)（primary cell bank）：一定數(shù)量的經(jīng)過(guò)充分檢查的人、動(dòng)物或其他來(lái)源的細(xì)胞、源自單一組織或細(xì)胞分裝于容器內(nèi)，組成均一。? 主細(xì)胞庫(kù)（master cell bank）：由原始細(xì)胞庫(kù)的細(xì)胞制備而成，分裝于容器內(nèi)，組成均一。
? 工作細(xì)胞庫(kù)（working cell bank）：由有線傳代水平的主細(xì)胞庫(kù)制備而來(lái)的均一性細(xì)胞懸液，分裝適宜體積于多個(gè)容器中，用于疫苗生產(chǎn)。（3）各種病毒所適應(yīng)不同細(xì)胞的原始細(xì)胞庫(kù)、主細(xì)胞庫(kù)和工作細(xì)胞庫(kù)一般保存于液氮罐內(nèi)。
（4）生產(chǎn)用菌、毒種種子批和細(xì)胞種子庫(kù)，是每個(gè)疫苗或重組產(chǎn)品的起始原材料，必須指定專人保管，定期進(jìn)行全面檢查，以防止在傳代過(guò)程中出現(xiàn)差錯(cuò)或被外源因子污染。
（5）生產(chǎn)用菌、毒種種子批和細(xì)胞種子庫(kù)，至少制備雙份，分別貯存于兩個(gè)適宜貯存條件的專門地方，以防止因低溫冰箱停電或液氮罐內(nèi)液氮干涸造成生產(chǎn)用菌毒種和細(xì)胞等變異和死亡。
（6）生物制品生產(chǎn)和檢定用的菌種、毒種建立種子批系統(tǒng)，是確保菌、毒種歷史清楚，來(lái)源可以追溯，使生產(chǎn)和檢定用的菌種、毒種工作種子批與主種子批和原始種子批在生物學(xué)特性和遺傳學(xué)特性上保持一致的重要措施。
*2215 以人血、人血漿或動(dòng)物臟器、組織為原料生產(chǎn)的制品是否使用專用設(shè)備，是否與其他生物制品的生產(chǎn)嚴(yán)格分開。
本項(xiàng)是對(duì)以人血、人血漿或動(dòng)物臟器、組織為原材料生產(chǎn)血液制品、細(xì)胞因子及生產(chǎn)藥品等的生產(chǎn)廠房和設(shè)備的要求。
1． 由于人血漿有潛在的病毒污染危害，所以不能與其他生物制品共用相同的生產(chǎn)設(shè)備。
眾所周知，臨床上廣泛使用的各種血液制品，諸如人學(xué)白蛋白、免疫球蛋白及各種凝血因子、人用血液組分制備的各種細(xì)胞因子等，都是治療和搶救危重病人的重要生物制品，保證其使用安全是首要問(wèn)題。上述以人血、人血漿為原材料制備的血液制品、細(xì)胞因子都是采用大批量混合人血漿、血液組成成分來(lái)制備，而人血液可能被各種病原體所污染，特別是被經(jīng)血液傳播的相關(guān)病毒污染。國(guó)內(nèi)外大量檢測(cè)資料已確認(rèn)，人血或血液制品可能攜帶并傳播的病毒主要有：乙型肝炎病毒（hbv）、丙型肝炎病毒（hcv）、艾滋病病毒（hiv-1和hiv-2）、人類嗜淋巴細(xì)胞i和ii型病毒（htlv-1+2）、丁型肝炎病毒（hdv）、甲型肝炎病毒（hav）、人類細(xì)小病毒（hpv）以及梅素螺旋體、金氏蟲病、弓形體等病原體等，目前人們重點(diǎn)關(guān)注的主要是hiv（1+2）、hbv和hcv對(duì)人血或血液制品的污染，因?yàn)檫@三種病毒感染率高，危害特別嚴(yán)重。
2． 人血漿蛋白和動(dòng)物蛋白屬于不用種屬免疫原，如果動(dòng)物蛋白混入人血漿制品，會(huì)造成嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)。所以，也不能與其他生物制品共用生產(chǎn)設(shè)備。3． 為加強(qiáng)血液制品管理，預(yù)防和控制經(jīng)血液途徑傳播的疾病，1996年12月30日國(guó)務(wù)院頒布的《血液制品管理?xiàng)l例》規(guī)定。（1）國(guó)家實(shí)行采血漿站統(tǒng)一規(guī)劃、統(tǒng)一設(shè)置制度，未經(jīng)審核批準(zhǔn)任何單位和個(gè)人不能從事采血漿；
（2）必須按國(guó)家制定標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)供血漿者進(jìn)行健康檢查，根據(jù)國(guó)家制定的血漿采集技術(shù)操作標(biāo)準(zhǔn)和程序，采用機(jī)械采集血漿，并按單人份冰凍保存，不得混裝。
（3）新建、改建或者擴(kuò)建的血液制品生產(chǎn)單位，須經(jīng)國(guó)務(wù)院衛(wèi)生行政主管部門進(jìn)行立項(xiàng)審查，依照《藥品管理法》規(guī)定審核批準(zhǔn)；
（4）血液制品生產(chǎn)單位必須達(dá)到國(guó)家《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)審查合格，方可從事血液制品生產(chǎn)。
（5）嚴(yán)禁血液制品生產(chǎn)單位出讓、出租、出借以及與他人共用《藥品生產(chǎn)企業(yè)許可證》和產(chǎn)品批準(zhǔn)文號(hào)；
（6）血液制品生產(chǎn)單位不得向無(wú)《單采血漿可許證》的單采血漿站或者未與其簽訂質(zhì)量責(zé)任書的單采血漿站收集原料血漿；
（7）在原漿投生產(chǎn)之前，必須使用有生產(chǎn)批準(zhǔn)文號(hào)并經(jīng)國(guó)家藥品檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)逐批檢驗(yàn)合格的診斷試劑對(duì)每一人份血漿進(jìn)行全面復(fù)檢，復(fù)檢不合格的血漿不得投料生產(chǎn)；
（8）血液制品的生產(chǎn)和產(chǎn)品質(zhì)量，必須符合國(guó)家規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)，血液制品出廠前必須經(jīng)過(guò)質(zhì)量檢定，不符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的嚴(yán)禁出廠。
*2216 使用密封系統(tǒng)生物發(fā)酵罐生產(chǎn)生物制品可以在同一區(qū)域同時(shí)生產(chǎn)（如單克隆抗體和重組dna制品）
1．我國(guó)現(xiàn)行《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》和國(guó)際上通行的《藥品生產(chǎn)檢查互相承認(rèn)公約（pic）藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范指南》、歐共體《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》等均明確規(guī)定：使用生物發(fā)酵罐密封系統(tǒng)的一些制品可以在同一區(qū)域或者同時(shí)生產(chǎn)，如單克隆抗體和重組dna產(chǎn)品。
2．采用生物發(fā)酵罐這類密封系統(tǒng)生產(chǎn)的單克隆抗體和dna重組技術(shù)設(shè)備的產(chǎn)品，從工程菌株或工程細(xì)胞接種入發(fā)酵罐，在生物反應(yīng)器（即發(fā)酵罐）內(nèi)發(fā)酵培養(yǎng)，直到培養(yǎng)過(guò)程完成后菌體收集或細(xì)胞收集，發(fā)酵產(chǎn)物通過(guò)管道進(jìn)入純化工序等，這一生產(chǎn)制備全過(guò)程都是在封閉系統(tǒng)內(nèi)進(jìn)行，正常情況下不會(huì)受到外環(huán)境干擾和污染，不會(huì)滲漏出來(lái)污染周圍環(huán)境。因此，可以允許一些產(chǎn)品在同一發(fā)酵車間內(nèi)生產(chǎn)或者同時(shí)在同一發(fā)酵車間的不同密封系統(tǒng)內(nèi)進(jìn)行生產(chǎn)。
3．非密閉系統(tǒng)不得在同一區(qū)域同時(shí)生產(chǎn)。
*2217 各種滅活疫苗（包括重組dna產(chǎn)品）、類毒素及細(xì)胞提取物，在其滅活或消毒后可以與其他無(wú)菌制品交替使用同一灌裝間和灌裝、凍干設(shè)施。但在一種制品分裝后，必須進(jìn)行有效的清潔和消毒，清潔消毒效果是否定期驗(yàn)證。
各種滅活疫苗、類毒素（脫毒處理后的毒素）及細(xì)胞提取物，均不含有致病性活細(xì)菌或活病毒所具有的致病因子，因此，只要對(duì)這些制品制備過(guò)程中進(jìn)行有效滅活或消毒，即可以與其他無(wú)菌制品交替使用公用的灌裝間、灌裝設(shè)施和凍干設(shè)施。但在一種制品分裝后，必須對(duì)使用過(guò)的灌封間、灌裝設(shè)備和凍干設(shè)備等進(jìn)行有效的清潔和消毒，其清潔、消毒效果喲阿定期進(jìn)行驗(yàn)證。
*2218 操作有致病作用的微生物是否在專門的區(qū)域內(nèi)進(jìn)行，是否保持相對(duì)負(fù)壓。
1．本項(xiàng)“操作有致病作用的微生物”，是指本《檢查指南》2204項(xiàng)第1款中所用的《中國(guó)醫(yī)學(xué)微生物菌種寶藏管理辦法》中規(guī)定的第一類和第二類的細(xì)菌和病毒。
2．對(duì)操作上述第一類或第二類有致病作用的活細(xì)菌或活病毒，須在專門區(qū)域 內(nèi)進(jìn)行，該操作區(qū)與相鄰區(qū)域要保持相對(duì)負(fù)壓。關(guān)于操作有致病作用微生物的操作區(qū)設(shè)計(jì)、布局、建造及該操作區(qū)空氣凈化及保持相對(duì)負(fù)壓的要求，參見(jiàn)2004項(xiàng)第2款。
*2219 有菌（毒）操作區(qū)與無(wú)菌（毒）操作區(qū)是否有各自獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)，來(lái)自病原體操作區(qū)的空氣是否循環(huán)使用。
1．有菌（毒）操作區(qū)與無(wú)菌（毒）操作區(qū)，在本《檢查指南》2201項(xiàng)第2款中已論述，是指生產(chǎn)各種滅活疫苗時(shí)，生產(chǎn)過(guò)程的兩個(gè)階段：第一階段是采用從自然界分離的毒力強(qiáng)、抗原性好的天然強(qiáng)毒細(xì)菌菌株或病毒株，進(jìn)行大規(guī)模培養(yǎng)制備，這一階段制備出的細(xì)菌原液或病毒原液，以及所有使用的培養(yǎng)設(shè)備和器材，有大量活的細(xì)菌或病毒，又稱之謂“活菌”或“活毒”，這些活培養(yǎng)物（生物體）具有致病性，必須在與相鄰區(qū)域保持相對(duì)負(fù)壓的有生物安全防護(hù)區(qū)域進(jìn)行生產(chǎn)操作。在第二階段，細(xì)菌原液或病毒原液收獲后，加入一定量甲醛或其他適宜滅火劑，在規(guī)定溫度和規(guī)定時(shí)間內(nèi)將活的細(xì)菌或活得病毒全部殺死，這時(shí)活菌體或活病毒體即變成無(wú)活菌或無(wú)活病毒了，又稱之謂“死菌”或“死毒”。
2． 各種滅活疫苗生產(chǎn)的這來(lái)那個(gè)個(gè)階段，是緊密相連的過(guò)程，但又是必須嚴(yán)格分開的過(guò)程。為了適應(yīng)滅活疫苗的生產(chǎn)工藝流程的連續(xù)性，在設(shè)計(jì)和建造滅活疫苗生產(chǎn)車間時(shí)，必須將該滅活疫苗生產(chǎn)車間，分隔成有菌（毒）操作區(qū)與無(wú)菌（毒）操作區(qū)兩個(gè)獨(dú)立的部分，有各自獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)。有菌（毒）區(qū)域的空氣凈化系統(tǒng)采用直排系統(tǒng)，不得采用部分回風(fēng)循環(huán)系統(tǒng)。詳見(jiàn)2204項(xiàng)第3款的要求。
3． 血液制品原料（人血漿）可能被經(jīng)血液傳播的病毒和細(xì)菌污染，因此血漿破袋、合并血漿區(qū)與血漿蛋白分離區(qū)的生產(chǎn)設(shè)施、設(shè)備、用具應(yīng)嚴(yán)格分開。
*2220 來(lái)自危險(xiǎn)度為二類以上病原體的空氣是否通過(guò)除菌過(guò)濾器排放，濾器的性能是否定期檢查。使用二類以上病原體強(qiáng)污染性材料進(jìn)行制品生產(chǎn)時(shí)，對(duì)其排出污物是否有有效的消毒設(shè)施。
來(lái)自危險(xiǎn)度二類以上病原體，是指按《中國(guó)醫(yī)學(xué)微生物菌種保藏管理辦法》所規(guī)定的第一類和第二類所列的細(xì)菌或病毒。
1． 在操作危險(xiǎn)屬二類以上病原體（包括細(xì)菌或病毒）的活生物體要在防護(hù)操作區(qū)域內(nèi)操作，其通風(fēng)空調(diào)系統(tǒng)應(yīng)為直排系統(tǒng)，不得采用部分回風(fēng)循環(huán)系統(tǒng)，該操作區(qū)通風(fēng)經(jīng)初、中、高三級(jí)過(guò)濾；操作區(qū)排風(fēng)必須經(jīng)過(guò)高效過(guò)濾或其他方法處理，以不低于12m/s的速度直接向空氣中排放；生物安全柜排出的經(jīng)內(nèi)部高效過(guò)濾得空氣可通過(guò)系統(tǒng)排風(fēng)管排至大氣中。2． 該生物安全防護(hù)操作區(qū)，應(yīng)設(shè)有高壓蒸汽菌鍋或化學(xué)消毒裝置來(lái)對(duì)廢棄物進(jìn)行消毒處理。如需要運(yùn)至生物安全防護(hù)操作區(qū)外進(jìn)行焚燒的污物和廢棄物，應(yīng)裝入密閉容器內(nèi)高壓消毒后運(yùn)至焚燒爐焚燒。
*2221 用于加工處理活生物體的生物制品生產(chǎn)操作區(qū)和設(shè)備是否便于清潔和去除污染，能耐受熏蒸消毒。
1．加工處理活生物體的生物制品生產(chǎn)操作區(qū)的地面、物體、天棚、應(yīng)光潔、不產(chǎn)生塵粒、易于清潔消毒。因?yàn)榻?jīng)常要進(jìn)行清潔消毒，地面、物體和天棚等應(yīng)采用能耐受消毒劑或熏蒸消毒的材料。
2．用于加工處理活生物體的設(shè)備，如發(fā)酵罐、凍干機(jī)、離心杯等應(yīng)能原位消毒清潔。其他用于加工處理活生物體的玻璃器皿和不銹鋼用具等亦應(yīng)在操作區(qū)內(nèi)先經(jīng)過(guò)高壓消毒或化學(xué)消毒后才能清洗。
3．歐洲共同體《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》對(duì)生物制品設(shè)備和生產(chǎn)區(qū)的清潔、消毒推薦使用熏蒸消毒法，因?yàn)樵谏a(chǎn)區(qū)有些地方用化學(xué)消毒方法不能進(jìn)行徹底清潔和消毒。who于1994年頒布的《生物制品生產(chǎn)企業(yè)gmp檢查指南》對(duì)生物制品生產(chǎn)廠房的設(shè)計(jì)亦要求能進(jìn)行薰蒸消毒。
*2802 生物檢定、微生物限度檢查是否分室進(jìn)行。
[解釋說(shuō)明]
生物制品不得含有雜菌（有專門規(guī)定者除外），滅活疫苗不得含有活的該菌或活的該病毒。分裝后的制品按規(guī)定要求進(jìn)行無(wú)菌試驗(yàn)，作為最終檢定。
生物檢定：采用微生物、細(xì)胞或?qū)嶒?yàn)動(dòng)物來(lái)檢定或判定制品效價(jià)及安全性的方法稱為生物檢定法。
微生物限度檢查：微生物限度檢查法系指檢測(cè)非規(guī)定滅菌制劑及其原、輔材料受微生物污染程度的一種檢查方法，包括雜菌量及控制菌的檢查。1． 生物制品無(wú)菌試驗(yàn)應(yīng)在專用100級(jí)潔凈室或萬(wàn)級(jí)潔凈室中的100級(jí)潔凈工作臺(tái)進(jìn)行。非無(wú)菌試驗(yàn)的其他試驗(yàn)不得在此無(wú)菌試驗(yàn)室進(jìn)行。
2． 對(duì)用于生產(chǎn)的主細(xì)胞庫(kù)、工作細(xì)胞庫(kù)、病毒種子批、對(duì)照細(xì)胞、培養(yǎng)液以及臨床治療用細(xì)胞進(jìn)行支原體檢查時(shí)（包括培養(yǎng)法或dna染色法）應(yīng)在專用100級(jí)的潔凈操作室或萬(wàn)級(jí)潔凈室中的100級(jí)潔凈工作臺(tái)進(jìn)行。
3． 進(jìn)行生物制品的無(wú)菌試驗(yàn)和支原體檢測(cè)的專用潔凈室，不應(yīng)進(jìn)行無(wú)菌試驗(yàn)，培養(yǎng)基和支原體培養(yǎng)基的靈敏度檢測(cè)試驗(yàn)，如要做培養(yǎng)基靈敏度測(cè)驗(yàn)，必須在其他操作室進(jìn)行。
4． 微生物限度檢查時(shí)，其被檢測(cè)樣品是非無(wú)菌制劑，檢測(cè)標(biāo)準(zhǔn)允許有限量的真菌或非致病的雜菌存在，因此，微生物限度檢查與生物制品無(wú)菌試驗(yàn)的目的和要求是截然不同的，可在100，000級(jí)潔凈室中的100級(jí)潔凈工作臺(tái)進(jìn)行。為確保制品無(wú)菌試驗(yàn)檢測(cè)結(jié)果準(zhǔn)確，不受外部環(huán)境的影響，生物制品無(wú)菌試驗(yàn)檢測(cè)潔凈室，必須要與微生物限度檢測(cè)室分開，不可混用。
*3302 用于生物制品生產(chǎn)的動(dòng)物室、質(zhì)量檢定動(dòng)物室是否與制品生產(chǎn)區(qū)各自分開。
1． 該項(xiàng)規(guī)定，在文字表達(dá)上下不夠準(zhǔn)確合理，易使人造成不必要的疑義和誤解。如現(xiàn)行的人用狂犬病疫苗、腎綜合征出血熱滅活疫苗，乙型腦炎減毒活疫苗，乙型腦炎滅活疫苗、森林腦炎滅活疫苗、猴腎脊髓灰質(zhì)炎活疫苗等，都是將疫苗生產(chǎn)用病毒株接種感染地鼠腎細(xì)胞或沙鼠腎細(xì)胞或猴腎細(xì)胞。這些地鼠、沙鼠和猴腎細(xì)胞均是原代細(xì)胞，只有從活得動(dòng)物體內(nèi)取出鮮活的腎臟，消化制備原代細(xì)胞才能用于疫苗生產(chǎn)，從解剖動(dòng)物取腎、消化制備細(xì)胞等是有關(guān)疫苗生產(chǎn)的不可分開的工藝步驟，只能在疫苗的生產(chǎn)車間內(nèi)進(jìn)行。因此，3002項(xiàng)宜改為“用于生物制品生產(chǎn)的動(dòng)物的繁殖飼養(yǎng)區(qū)、質(zhì)量檢定動(dòng)物室是否與制品生產(chǎn)區(qū)各自分開”。
2． 用于生物制品生產(chǎn)的動(dòng)物繁殖飼養(yǎng)區(qū)，必須與做制品質(zhì)量檢查用動(dòng)物室（系指制品異常毒性試驗(yàn)、熱原試驗(yàn)以及效力試驗(yàn)動(dòng)物室）各自分開，更要與制品生產(chǎn)區(qū)分開。
*3003 生物制品所使用動(dòng)物的飼養(yǎng)管理要求，是否符合實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理規(guī)定。
國(guó)家科技部下設(shè)中國(guó)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理委員會(huì)，各省、直轄市、自治區(qū)的科技廳（局）設(shè)有省級(jí)試驗(yàn)動(dòng)物管理委員會(huì)或試驗(yàn)動(dòng)物管理中心，負(fù)責(zé)制定實(shí)驗(yàn)動(dòng)物檢測(cè)和試驗(yàn)動(dòng)物設(shè)施評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，發(fā)放實(shí)驗(yàn)動(dòng)物等級(jí)合格證書和實(shí)驗(yàn)動(dòng)物飼養(yǎng)條件證書。因此，gmp認(rèn)證檢查時(shí)，應(yīng)要求被檢查單位提供省級(jí)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理部門核發(fā)的“實(shí)驗(yàn)動(dòng)物登記合格證書”和“實(shí)驗(yàn)動(dòng)物飼養(yǎng)條件可許證書”。如被檢查單位所用的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物是外購(gòu)的，應(yīng)要求被檢查單位提供與出售實(shí)驗(yàn)動(dòng)物單位簽訂的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物供貨合同及相應(yīng)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，并提供動(dòng)物供應(yīng)單位的“實(shí)驗(yàn)動(dòng)物等級(jí)合格證書”（復(fù)印件）和“實(shí)驗(yàn)動(dòng)物飼養(yǎng)條件許可證書”（復(fù)印件）。
解釋說(shuō)明
1． 生物制品生產(chǎn)及檢定所用實(shí)驗(yàn)動(dòng)物按其所攜帶的微生物可分為四個(gè)不同等級(jí)。
（1）普通級(jí)動(dòng)物（一級(jí)動(dòng)物）：應(yīng)排除人畜共患病及動(dòng)物烈性傳染病病原
體；實(shí)驗(yàn)動(dòng)物設(shè)施為開放系統(tǒng)，要求通風(fēng)良好，保持清潔。
（2）清潔級(jí)動(dòng)物（二級(jí)動(dòng)物）；除應(yīng)排除人畜共患病及動(dòng)物烈性傳染病原體外，還應(yīng)排除影響動(dòng)物健康的動(dòng)物傳染病及對(duì)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果影響大的疾病原體；清潔級(jí)動(dòng)物須在有相應(yīng)潔凈級(jí)別的亞屏障系統(tǒng)內(nèi)繁殖飼養(yǎng)。
（3）spd動(dòng)物（三級(jí)動(dòng)物）：除排除普通級(jí)、清潔級(jí)動(dòng)物應(yīng)排除的病原體外，還應(yīng)排除動(dòng)物隱性感染的所致干擾動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果的病原體；spd動(dòng)物須在萬(wàn)級(jí)潔凈級(jí)別的屏障系統(tǒng)內(nèi)繁殖飼養(yǎng)。
（4）無(wú)菌動(dòng)物（四級(jí)動(dòng)物）：無(wú)可檢定的一切微生物體，無(wú)菌動(dòng)物必須在規(guī)定潔凈級(jí)別的隔離系統(tǒng)內(nèi)繁殖飼養(yǎng)。
（5）悉生動(dòng)物（四級(jí)動(dòng)物）：無(wú)菌動(dòng)物體內(nèi)植入已知微生物的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物；悉生動(dòng)物必須如無(wú)菌動(dòng)物一樣在隔離系統(tǒng)內(nèi)飼養(yǎng)。
上述四個(gè)等級(jí)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)，以及實(shí)驗(yàn)動(dòng)物飼養(yǎng)設(shè)施要求，國(guó)家實(shí)驗(yàn)動(dòng)物管理部門均已制定有相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。
2．《中國(guó)生物制品規(guī)程》要求有關(guān)預(yù)防及治療用制品生產(chǎn)及檢定實(shí)驗(yàn)動(dòng)物------小鼠、豚鼠、地鼠及沙鼠為清潔級(jí)動(dòng)物；雞胚為spf雞胚。
由于到目前為止，能繁殖和供應(yīng)清潔級(jí)以上小鼠、大白鼠和豚鼠的，國(guó)內(nèi)只有中檢所等少數(shù)幾家單位。要達(dá)到清潔級(jí)以上等級(jí)動(dòng)物，不是建造有潔凈級(jí)別的動(dòng)物飼養(yǎng)室就能達(dá)到的，其中還要有無(wú)特定病原體動(dòng)物種群的選育系統(tǒng)和建立對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物病原菌、病毒、寄生蟲等的各種檢定和檢測(cè)方法，對(duì)動(dòng)物飼養(yǎng)人員、管理人員和檢測(cè)人員的系統(tǒng)培訓(xùn)，涉及范圍很多，投資成本較高，不是短時(shí)間內(nèi)就能實(shí)現(xiàn)的。再如日本、歐盟等國(guó)家和地區(qū)，到目前為止，對(duì)生產(chǎn)用胚數(shù)量巨大的流行性感冒疫苗和水痘疫苗也沒(méi)有完全采用spf雞胚。
綜上，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局?jǐn)M在《中國(guó)生物制品規(guī)程》（2005年版）中考慮實(shí)施。
三、設(shè)備
[檢查要點(diǎn)]
設(shè)備的設(shè)計(jì)、選型和安裝應(yīng)有利于避免交叉污染、避免差錯(cuò)并便于清潔及日常維護(hù)。
3103 生物制品生產(chǎn)使用的管道系統(tǒng)、閥門和通氣過(guò)濾是否便于清潔和滅菌，封閉性容器（如發(fā)酵罐）是否用蒸汽滅菌。
1．藥品生產(chǎn)檢查淮南國(guó)承認(rèn)公約（pic）1992年頒布的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范指南》“廠房和設(shè)備”中要求：生物制品生產(chǎn)管路系統(tǒng)、閥門和通風(fēng)口過(guò)濾器的設(shè)計(jì)都應(yīng)便于清潔和滅菌。應(yīng)鼓勵(lì)使用“原位清潔”和“原位滅菌”系統(tǒng)。發(fā)酵罐及其閥門應(yīng)采用蒸汽徹底滅菌?？諝獬隹谶^(guò)濾器應(yīng)是疏水的，并應(yīng)驗(yàn)證其預(yù)計(jì)使用壽命。歐洲共同體1992年頒布的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》中亦有上述規(guī)定。
2．生物制品生產(chǎn)所用的各種反應(yīng)罐、發(fā)酵罐及其管道等系統(tǒng)和閥門，在生產(chǎn)操作結(jié)束后，如不進(jìn)行徹底清潔和滅菌，在容器、管道系統(tǒng)和閥門處極易殘留生物活性物質(zhì)，是細(xì)菌或病毒生長(zhǎng)繁殖的物質(zhì)基礎(chǔ)，必須及時(shí)進(jìn)行清潔和滅菌。滅菌可以用化學(xué)消毒劑，如體積較小的容器、可拆卸閥門和軟管道等可以完全浸沒(méi)于化學(xué)消毒劑中，其消毒效果是可靠的；但大的反應(yīng)罐、發(fā)酵罐和不可拆卸的管道、閥門等采用消毒劑噴霧消毒或擦拭消毒或沖洗消毒，可能有消毒不到的死角，其消毒效果不及蒸汽消毒可靠，因此，清潔完后應(yīng)采用蒸汽消毒滅菌。
3．由于通風(fēng)口過(guò)濾的濾材多為紙板、纖維材料或發(fā)泡材料，不宜采用蒸汽或薰蒸消毒，可采用用臭氧消毒、環(huán)氧乙烷消毒、紫外線或輻射消毒等方法，但所用方法需經(jīng)驗(yàn)證。
*3402 注射用水的制備、儲(chǔ)存和分配是否能防止微生物的滋生和污染，儲(chǔ)罐的通氣口是否安裝不脫落纖維的疏水性除菌過(guò)濾，儲(chǔ)存是否采用80攝氏度以上保溫、65攝氏度以上保溫循環(huán)或4攝氏度以下存放。
1．世界衛(wèi)生組織（who）1994年頒布的《生物制品生產(chǎn)企業(yè)gmp檢查指南》“注射用水系統(tǒng)”中規(guī)定，生物制品生產(chǎn)注射用水應(yīng)是>=80攝氏度循環(huán)貯存，如不是循環(huán)貯存，其注射用水貯存24小時(shí)后就要排放掉或轉(zhuǎn)作其他用途。
who的上述要求與我國(guó)現(xiàn)行《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的有關(guān)規(guī)定存在不一致的地方，只能作為一種建議列出，不作為認(rèn)證檢查時(shí)判定“通過(guò)”或“不通過(guò)”的依據(jù)，只是希望生物制品生產(chǎn)企業(yè)，能通過(guò)努力，朝著who的規(guī)定要求去改進(jìn)。
2．該項(xiàng)規(guī)定中要求生產(chǎn)用注射用水4攝氏度下存放，但并未明確規(guī)定存放時(shí)限，這對(duì)生物制品生產(chǎn)不合適。因?yàn)椋绻⑸溆盟膬?chǔ)存罐和運(yùn)輸管道消毒滅菌不徹底，可能有利于細(xì)菌或病毒的生長(zhǎng)繁殖，因此在3404項(xiàng)中規(guī)定生物制品生產(chǎn)用注射用水儲(chǔ)存時(shí)限是十分必要的。
*3404 生物制品生產(chǎn)用注射用水是否在制備后6小時(shí)內(nèi)使用；植被后4小時(shí)內(nèi)滅菌72小時(shí)內(nèi)使用。
1．生物制品生產(chǎn)用注射用水，必須在高效蒸餾制備后6小時(shí)內(nèi)使用，超過(guò)6小時(shí)未用完的注射用水須排放倒掉或轉(zhuǎn)為洗滌之用，而不能用于生物制品原液、半成品和成品的配制用水（體外診斷試劑盒口服生物制劑除外）。
2．生物制品生產(chǎn)用注射用水，在高效蒸餾制備后6小時(shí)內(nèi)使用不完的注射用水，可以分裝于清潔滅菌的容器內(nèi)，在制備后4小時(shí)內(nèi)再高壓蒸汽滅菌一次，這種經(jīng)二次滅菌的注射用水在第二次高壓蒸汽滅菌后72小時(shí)內(nèi)可用做生物制品的原液、半成品、成品的配制之用。
*3604 生物制品生產(chǎn)過(guò)程中污染病原體的物品和設(shè)備是否與未用過(guò)的滅菌物品和設(shè)備分開，并有明顯標(biāo)志。
1． 已清潔滅菌過(guò)的物品和設(shè)備必須與污染病原體的物品和設(shè)備嚴(yán)格分開并有明顯標(biāo)志。
該項(xiàng)規(guī)定對(duì)確保生物制品的安全生產(chǎn)和制品質(zhì)量十分重要。在生物制
品生產(chǎn)過(guò)程中，特別是各類疫苗生產(chǎn)操作時(shí)，用過(guò)的物品和設(shè)備都會(huì)污染生產(chǎn)用菌或病毒，而且有的還是致病性微生物。物品和設(shè)備上污染了病原體往往肉眼不易發(fā)覺(jué)，如不與已滅菌物品和設(shè)備嚴(yán)格分開，就易造成生產(chǎn)操作時(shí)的交叉污染，甚至危及生產(chǎn)操作人員的生命安全。
2．清潔消毒過(guò)的物品要有消毒滅菌的日期標(biāo)志，清潔消毒過(guò)的設(shè)備要在其狀態(tài)標(biāo)志牌上標(biāo)明消毒滅菌時(shí)間。（1）消毒滅菌都要有有效時(shí)限規(guī)定。各種物品或生被德消毒有效時(shí)限，由生產(chǎn)企業(yè)根據(jù)生產(chǎn)實(shí)踐的驗(yàn)證結(jié)果來(lái)定。如已過(guò)消毒有效時(shí)限的物品和設(shè)備，即使沒(méi)有人動(dòng)用過(guò)，亦必須重新消毒滅菌后才能使用。
（2）who的《生物制品生產(chǎn)企業(yè)gmp檢查指南》要求所有高壓蒸汽滅菌和干熱滅菌過(guò)的物品上都要貼有熱敏指示膠帶，該熱敏指示膠帶是乳白色或淡黃色，并可在此膠帶上寫上滅菌日期，當(dāng)物品經(jīng)高壓蒸汽滅菌或干熱滅菌后，這一小片熱敏指示膠帶就變成灰褐色或棕褐色，十分醒目，熱敏指示膠帶未經(jīng)高溫高熱不會(huì)變色，因此，這種指示膠帶使用起來(lái)方便可靠。
四．物料
[檢查要點(diǎn)] 物料管理系統(tǒng)應(yīng)具有可追溯性；物料應(yīng)符合標(biāo)準(zhǔn)要求、有標(biāo)識(shí)（如代號(hào)、編碼），并有有效期或貯存期規(guī)定，不使用無(wú)標(biāo)準(zhǔn)的物料；遵循“先進(jìn)先出”原則，近效期物料須及時(shí)復(fù)檢，不使用過(guò)期物料。
* 4402 菌毒種是否按規(guī)定驗(yàn)收、儲(chǔ)存、保管、使用、銷毀。
1．生物制品生產(chǎn)企業(yè)必須使用經(jīng)國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門批準(zhǔn)的菌種或病毒種進(jìn)行生產(chǎn)。
2．生產(chǎn)制品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)制定專門部門對(duì)本單位菌、毒種實(shí)行統(tǒng)一管理，有嚴(yán)格的菌、毒種管理制度，建立詳細(xì)收發(fā)登記帳。
3．生物制品生產(chǎn)用菌、毒種，應(yīng)建立種子批系統(tǒng)，沒(méi)有原始種子批地，其主種子批和工作種子批地生物學(xué)特征應(yīng)與原始種子批保持一致。
4．生產(chǎn)用菌、毒種應(yīng)按《中國(guó)生物制品規(guī)程》要求定期進(jìn)行檢定，每次檢定結(jié)果均應(yīng)及時(shí)記入菌、毒種檢定專用記錄內(nèi)；檢定不合格的菌、毒種不能用于生產(chǎn)。
5．在操作和檢定不同類菌、毒種時(shí)，應(yīng)根據(jù)《中國(guó)醫(yī)學(xué)微生物菌種保藏管理辦法》有關(guān)規(guī)定，在相應(yīng)生物安全防護(hù)等級(jí)的操作間或?qū)嶒?yàn)室內(nèi)進(jìn)行。
６．菌、毒種經(jīng)檢定合格后，根據(jù)其特性選用適宜方法保存。
７．銷毀一、二類菌毒種須經(jīng)本單位領(lǐng)導(dǎo)審核，報(bào)請(qǐng)所在地衛(wèi)生行政部門批準(zhǔn)。
4403 生物制品用動(dòng)物源性的原材料使用時(shí)要詳細(xì)記錄，內(nèi)容至少包括動(dòng)物來(lái)源、動(dòng)物繁殖和飼養(yǎng)條件、動(dòng)物的健康情況。
[解釋說(shuō)明] 人用狂犬病疫苗、乙型腦炎減毒活疫苗、乙型腦炎滅活疫苗、腎綜合征出血熱滅活疫苗、森林腦炎滅活疫苗等生產(chǎn)采用地鼠腎原代細(xì)胞或沙鼠腎原代細(xì)胞；麻疹活疫苗、流行性感冒滅活疫苗、腮腺炎活疫苗、黃熱活疫苗等生產(chǎn)采用雞胚；猴腎脊髓灰質(zhì)類活疫苗采用猴腎原代細(xì)胞；生產(chǎn)抗血清和抗毒素通過(guò)免疫馬匹獲取馬血漿，這些都是動(dòng)物源性原材料，現(xiàn)行《中國(guó)生物制品規(guī)程》的“生物制品生產(chǎn)用動(dòng)物細(xì)胞制備及檢定規(guī)程”和“生物制品生產(chǎn)用馬匹檢疫及管理規(guī)程”有關(guān)規(guī)定。1． 動(dòng)物的來(lái)源及其管理：
（1）用于生物制品生產(chǎn)的各種動(dòng)物其種群來(lái)源要清楚，并可溯源。
（2）動(dòng)物應(yīng)明確健康狀況，嚴(yán)格控制其飼養(yǎng)條件，盡量使用無(wú)特定病原體的動(dòng)物，定期進(jìn)行有無(wú)相關(guān)病毒抗體檢查，地鼠，沙鼠等動(dòng)物應(yīng)在封閉房舍內(nèi)飼養(yǎng)，清潔級(jí)或spf級(jí)動(dòng)物須在亞屏障或屏障系統(tǒng)內(nèi)繁殖飼養(yǎng)。（3）猴應(yīng)籠養(yǎng)或同種群混養(yǎng)，最近買入的猴要有6周檢疫期，應(yīng)進(jìn)行結(jié)核菌素及猴皰疹i型病毒（b病毒）檢查。
（4）用于制備雞胚細(xì)胞的雞應(yīng)來(lái)自無(wú)特定病原體（spf）的雞群。（5）應(yīng)建立相關(guān)制度，并具備一定條件。2．生物制品生產(chǎn)用馬匹檢疫及管理：
（1）選購(gòu)馬匹應(yīng)體質(zhì)健康，營(yíng)養(yǎng)程度良好，年齡以4~15歲為宜。（2）不得在疫病流行地區(qū)選購(gòu)馬匹。
（3）選購(gòu)入的新馬，應(yīng)進(jìn)行編號(hào)、烙印和檢疫，檢疫期為90天，檢疫期應(yīng)進(jìn)行馬鼻疽、馬傳染性貧血、布氏桿菌及馬副傷寒性流感等動(dòng)物傳染病的檢測(cè)，凡檢疫結(jié)果陽(yáng)性或可疑者，應(yīng)立即采取有效措施隔離處理，不得用于生物制品生產(chǎn)。（4）選好的馬匹應(yīng)予隔離，可進(jìn)行破傷風(fēng)類毒素預(yù)防接種。
4404 用于疫苗生產(chǎn)的動(dòng)物是否是清潔級(jí)以上的動(dòng)物。
在本《檢查指南》3303項(xiàng)中已講過(guò)，《中國(guó)生物制品規(guī)程》要求有關(guān)預(yù)防和治療用生物制品生產(chǎn)及檢定所用動(dòng)物----小鼠、豚鼠、地鼠及沙鼠為清潔級(jí)動(dòng)物；雞胚為spf雞胚；對(duì)家兔、狗和猴等尚未作明確要求。因?yàn)榈侥壳盀橹梗覈?guó)只有中國(guó)藥品生物制品檢定所唯一的一家剛建立清潔級(jí)家兔種群；清潔級(jí)的狗和猴種群，我國(guó)在短期內(nèi)難以建立。
統(tǒng)一要求我國(guó)生物制品生產(chǎn)和檢定用的小鼠、豚鼠、地鼠、沙鼠都為清潔級(jí)動(dòng)物，所有雞胚均為spf雞胚，涉及面很廣，投資成本高，不是短期內(nèi)能實(shí)現(xiàn)的。何時(shí)決定實(shí)施，有待國(guó)家藥品監(jiān)督管理部門做出規(guī)定，方能執(zhí)行。
4405 是否建立生產(chǎn)用菌毒種的原始種子批、主種子批和工作種子批系統(tǒng)。
1．根據(jù)現(xiàn)行《中國(guó)生物質(zhì)制品規(guī)程》的“生物制品生產(chǎn)和檢定用菌種、毒種管理規(guī)程”的規(guī)定可直接用于生物制品生產(chǎn)及檢定的細(xì)菌、立克次體及病毒的菌種，毒種，均應(yīng)按該規(guī)程要求建立要求原始種子批（primary seed lot）、主種子批（master seed lot）及工作種子批（working seed lot）系統(tǒng)。
2．但需明確指出的是，只有該菌株或病毒株的原研發(fā)單位或最初分離檢定單位，才會(huì)有細(xì)菌或病毒株的原始種子批。設(shè)在中國(guó)藥品生物制品檢定所的中國(guó)醫(yī)學(xué)細(xì)菌保藏管理中心所收集、保存的數(shù)十個(gè)菌屬近5000多個(gè)已編成國(guó)家統(tǒng)一編號(hào)的菌種及毒種，從嚴(yán)格意義上來(lái)講，大部分尚不能算是“原始種子批”，因?yàn)檫@些菌毒種是收集于國(guó)內(nèi)各省、市、自治區(qū)衛(wèi)生防疫單位、臨床醫(yī)院、醫(yī)學(xué)院校及醫(yī)學(xué)研究單位，還有相當(dāng)一部分菌毒種源于歐美、前蘇聯(lián)和東歐國(guó)家。中檢所獲得這些早代菌種和毒種，經(jīng)系統(tǒng)檢定后，制備出一定數(shù)量、組成均一的種子批，只能稱之謂“主種子批”，而不是嚴(yán)格意義上的“原始種子批”。從中檢所分發(fā)出去的菌、毒種或通過(guò)技術(shù)轉(zhuǎn)讓而獲取原研發(fā)單位的原始菌、毒種，由制品生產(chǎn)企業(yè)所建立的種子批，往往只是工作種子或主種子批。因此，在對(duì)生物制品生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行g(shù)mp認(rèn)證檢查時(shí)，一定要根據(jù)該企業(yè)必須提供生產(chǎn)及檢定用菌毒種原始種子批、主種子批及工作種子批三級(jí)種子批系統(tǒng)的資料。因有的生產(chǎn)企業(yè)可能只有工作種子批，而沒(méi)有主種子批和原始種子批。
3．菌毒種的保存必須專庫(kù)、專門人員保管，且須有嚴(yán)格的領(lǐng)用管理制度
4406 種子批系統(tǒng)是否有菌毒種原始來(lái)源、菌毒種特征鑒定、傳代譜系、菌毒種是否為單一純微生物、生產(chǎn)和培育特征、最適保存條件等完整資料。
4407 生產(chǎn)用細(xì)胞是否建立原始細(xì)胞庫(kù)、主代細(xì)胞庫(kù)和工作細(xì)胞庫(kù)系統(tǒng)。
1．細(xì)胞庫(kù)系統(tǒng)，亦分為原始細(xì)胞庫(kù)（primary cell bank），主代細(xì)胞庫(kù)（master cell bank）和工作細(xì)胞庫(kù)（working cell bank）三級(jí)細(xì)胞庫(kù)，在本《檢查指南》2214項(xiàng)已詳細(xì)說(shuō)明。還必須明確指出的是，原始細(xì)胞庫(kù)只有該傳代細(xì)胞的原研發(fā)單位或最初分 離檢定單位才會(huì)建立，生物制品企業(yè)可能只有主代細(xì)胞庫(kù)和工作細(xì)胞庫(kù)。
2.該細(xì)胞庫(kù)系統(tǒng)是對(duì)由一原始細(xì)胞群發(fā)展成為細(xì)胞系（株）或經(jīng)過(guò)克隆培養(yǎng)后形成均一的細(xì)胞群體，如人二倍體細(xì)胞株和vero、cho等傳代細(xì)胞的要求。3.人用狂犬病疫苗、乙型腦炎疫苗、出血熱疫苗、麻疹疫苗等生產(chǎn)所用的地鼠腎、沙鼠腎細(xì)胞及雞胚細(xì)胞等屬于原代細(xì)胞，是從新鮮、活的動(dòng)物體取相應(yīng)組織制備的原代細(xì)胞，原代細(xì)胞傳到一定代次就會(huì)發(fā)生變異，不可能形成反復(fù)傳代又能保持細(xì)胞特性穩(wěn)定的細(xì)胞系，因此，原代細(xì)胞是不要求建立三級(jí)細(xì)胞庫(kù)的。
4408 細(xì)胞庫(kù)系統(tǒng)是否包括：細(xì)胞原始來(lái)源（核型分析、致瘤性）、群體倍增數(shù)、傳代譜系、細(xì)胞是否為單一純化細(xì)胞系、制備方法、最適保存條件等。
1.二倍體細(xì)胞株細(xì)胞庫(kù)德建立，應(yīng)包括原始細(xì)胞來(lái)源和歷史、染色體檢查（核型分析）、群體倍增數(shù)、傳代譜系，細(xì)胞的細(xì)菌、真菌及病毒污染檢查、致腫瘤性檢查，細(xì)胞株鑒別試驗(yàn)系統(tǒng)檢查資料。
2.傳代細(xì)胞系細(xì)胞庫(kù)建立，應(yīng)包括細(xì)胞株來(lái)源和歷史細(xì)胞已傳代的代次，用于生產(chǎn)最高限制代數(shù)，細(xì)胞系統(tǒng)類型及形態(tài)特征，細(xì)胞鑒定的特殊標(biāo)志，遺傳特征（如hla dna指紋圖譜），外源病毒檢查，逆轉(zhuǎn)錄病毒檢查等系統(tǒng)檢查資料。
3.人二倍體細(xì)胞核vero、cho等傳代細(xì)胞的細(xì)胞庫(kù)建立，與生產(chǎn)用菌毒種種子批系統(tǒng)亦存在類似情況，其原始細(xì)胞庫(kù)只有該細(xì)胞原分離研發(fā)單位才能建立，我國(guó)現(xiàn)用的vero、cho等細(xì)胞株都是從國(guó)外引進(jìn)的，人二倍體（2sb株）細(xì)胞株的原始細(xì)胞庫(kù)只在原分離研發(fā)單位。對(duì)采用人二倍體細(xì)胞或傳代細(xì)胞系進(jìn)行生產(chǎn)的生物制品生產(chǎn)企業(yè)，只能根據(jù)其來(lái)源和歷史情況，要求被檢查單位提供在獲得該細(xì)胞系（株）后所建立的功組細(xì)胞庫(kù)或主代細(xì)胞庫(kù)資料。
五.衛(wèi)生
[檢查要點(diǎn)] 衛(wèi)生是防止和消毒藥品生產(chǎn)過(guò)程中遭受污染的重要措施。
