人的記憶力會(huì)隨著歲月的流逝而衰退，寫(xiě)作可以彌補(bǔ)記憶的不足，將曾經(jīng)的人生經(jīng)歷和感悟記錄下來(lái)，也便于保存一份美好的回憶。寫(xiě)范文的時(shí)候需要注意什么呢？有哪些格式需要注意呢？下面是小編幫大家整理的優(yōu)質(zhì)范文，僅供參考，大家一起來(lái)看看吧。
GMP實(shí)施指南書(shū)籍篇一
目錄
目 錄 前言...............................................................................................................................................1 目的...............................................................................................................................................2范圍...............................................................................................................................................3指南內(nèi)容結(jié)構(gòu)...............................................................................................................................4
5.質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室總體描述............................................................................................................5
5.1 職責(zé)....................................................................................................................................5 5.2 布局....................................................................................................................................5
5.2.1 原則..........................................................................................................................5 5.2.2 要求.........................................................................................................................5 5.3 人員....................................................................................................................................6
5.3.1 組織架構(gòu).................................................................................................................6
5.3.2 資質(zhì)要求.................................................................................................................6
5.3.3 培訓(xùn).........................................................................................................................6
5.4 文件系統(tǒng)....................................................................................................................................7
5.4.1 分類.........................................................................................................................7 5.4.2 要求.........................................................................................................................7 取樣.............................................................................................................................................10
6.1 定義.........................................................................................................................11
6.2 應(yīng)用范圍.................................................................................................................12 6.3 要求.........................................................................................................................12
6.3.1 人員........................................................................................................................12 6.3.2 取樣器具................................................................................................................12
6.3.3 樣品容器................................................................................................................13
6.3.4 取樣間....................................................................................................................13
6.4 流程實(shí)施.................................................................................................................13
6.4.1 取樣方案................................................................................................................13
6.4.2 取樣........................................................................................................................14 6.4.3 標(biāo)識(shí)........................................................................................................................14 6.4.4 取樣記錄................................................................................................................14 6.4.5 取樣的異常處理....................................................................................................14 6.4.6 留樣........................................................................................................................15 試劑及試液的管理.....................................................................................................................17
7.1 定義和應(yīng)用范圍..............................................................................................................17 7.2 要求..................................................................................................................................17
7.2.1 采購(gòu)接收和標(biāo)識(shí)...................................................................................................17 7.2.2 儲(chǔ)存和使用...........................................................................................................18 7.2.3 試劑使用效期的管理...........................................................................................18 7.2.4 報(bào)廢.......................................................................................................................18 7.2.5 文件管理...............................................................................................................18 標(biāo)準(zhǔn)品/對(duì)照品............................................................................................................................19
8.1 定義..................................................................................................................................19 8.2 分類..................................................................................................................................19 8.3 應(yīng)用范圍..........................................................................................................................20
8.4 要求..................................................................................................................................20
8.4.1 接收.......................................................................................................................20 8.4.2 標(biāo)識(shí).......................................................................................................................20 8.4.3 標(biāo)準(zhǔn)溶液的穩(wěn)定性研究.......................................................................................20
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GMP實(shí)施指南書(shū)籍篇二
gmp實(shí)施情況總結(jié)
在實(shí)施gmp中，硬件、軟件和人員是三大要素。其中硬件是基礎(chǔ)，軟件是保證，人員是主導(dǎo)。領(lǐng)導(dǎo)重視與否，人員素質(zhì)高低直接影響gmp的實(shí)施。正因?yàn)槿绱?，早?003年初，在公司領(lǐng)導(dǎo)高度重視下，公司成立了gmp認(rèn)證小組，全面負(fù)責(zé)全公司硬件的改造、軟件的建設(shè)、人員的培訓(xùn)工作，并將gmp認(rèn)證工作列為公司頭等大事，上至公司董事長(zhǎng)、總經(jīng)理，下至清潔工都來(lái)關(guān)心gmp，支持gmp，并主動(dòng)執(zhí)行g(shù)mp，使gmp認(rèn)證小組的工作得到順利展開(kāi)。一年多來(lái)，公司在硬件改造、軟件建設(shè)、人員培訓(xùn)等各方面工作得到了全面發(fā)展。
一、高起點(diǎn)、高標(biāo)準(zhǔn)地建設(shè)與改造硬件設(shè)施
公司嚴(yán)格按照符合國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)要求的空氣潔凈度建立生產(chǎn)廠房，各車間有獨(dú)立的空調(diào)凈化系統(tǒng)。不同級(jí)別的地面用不同顏色區(qū)分，且不同級(jí)別員工工作服也采用不同顏色。地面采用環(huán)氧樹(shù)脂耐磨涂料，無(wú)顆粒物脫落，耐清洗和消毒，墻和地面的交界處為弧形設(shè)置，易于清潔，防止積塵。人員通道與物流通道分開(kāi)，防止交叉污染。公司針對(duì)原提取車間與制劑車間同在一棟樓，且公司整體布局不夠合理的現(xiàn)實(shí)情況，果斷投資1000多萬(wàn)元，新建了中藥提取大樓及公用工程、酒精庫(kù)等基礎(chǔ)設(shè)施。在新廠房建設(shè)上，采用新廠房新要求，高起點(diǎn)規(guī)劃，高標(biāo)準(zhǔn)建設(shè)。在生產(chǎn)規(guī)模、工藝布局及設(shè)施等方面都進(jìn)行充分考慮，不僅解決原生產(chǎn)中存在的不合理之處，而且還增加了三十萬(wàn)級(jí)潔凈生產(chǎn)區(qū)。在舊廠房改造上，也采用老廠房新要求，先后按gmp標(biāo)準(zhǔn)裝修了包裝車間、檢驗(yàn)中心、萬(wàn)級(jí)微生物檢驗(yàn)室、陽(yáng)性對(duì)照室。對(duì)原有三十萬(wàn)級(jí)制劑車間的布局、設(shè)備設(shè)施等不符合gmp要求的地方也進(jìn)行了修改。針對(duì)原公司倉(cāng)庫(kù)比較分散不夠合理的情況，改造過(guò)程中，也進(jìn)行了相對(duì)集中，并新增加了中藥材庫(kù)與原輔料陰涼庫(kù)，各庫(kù)均設(shè)置了不合格品區(qū)，成品庫(kù)增設(shè)了退貨區(qū)，整個(gè)倉(cāng)庫(kù)布置更加合理。設(shè)備改造上，提取車間廢除了原有落后生產(chǎn)設(shè)備，引進(jìn)了全套中藥提取濃縮設(shè)備，用二級(jí)反滲透制備純化水代替了原有的離子交換制備純化水。
二、全體動(dòng)員進(jìn)行g(shù)mp軟件管理工作，以gmp管理帶動(dòng)其它各項(xiàng)管理工作。
在軟件建設(shè)上，針對(duì)硬件的改變，重新制訂和修改了一系列管理制度，并最終形成包括人員、設(shè)備、衛(wèi)生、物料、生產(chǎn)、質(zhì)量、藥品標(biāo)準(zhǔn)、驗(yàn)證等方面共1025份文件，其中技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)類100份，管理標(biāo)準(zhǔn)類352份，操作標(biāo)準(zhǔn)類433份，操作記錄類130份。在軟件制定上，不片面追求數(shù)量，而是每一份軟件都針對(duì)公司實(shí)際情況而定，增加了軟件的可操作性、可執(zhí)行性。
公司建立了一支優(yōu)秀的gmp管理隊(duì)伍，與車間員工協(xié)作進(jìn)行軟件管理工作。從藥品生產(chǎn)的最初環(huán)節(jié)原料采購(gòu)、進(jìn)廠檢驗(yàn)、藥品生產(chǎn)，到成品檢驗(yàn)、成品儲(chǔ)存、成品銷售、售后跟蹤；大到整個(gè)過(guò)程用到的任何儀器設(shè)備的操作、任何崗位應(yīng)遵守的操作規(guī)范、藥品生產(chǎn)的衛(wèi)生要求，小到一個(gè)人的更衣程序、甚至廁所的清潔方法都按gmp法規(guī)原則結(jié)合本廠實(shí)際制定形成標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范，經(jīng)過(guò)有關(guān)車間、部門審核、同意、領(lǐng)導(dǎo)批準(zhǔn)后執(zhí)行?！耙磺猩a(chǎn)操作必須按寫(xiě)的做，一切生產(chǎn)情況必須按做的記錄?！彼幤飞a(chǎn)崗位現(xiàn)場(chǎng)都必須存放相關(guān)的sop，每批藥品都建立批生產(chǎn)記錄、批檢驗(yàn)記錄并保留到該批藥品銷售后兩年，便于售后追蹤。每個(gè)文件的形成都遵守起草、修改、審核、定稿、批準(zhǔn)、執(zhí)行、發(fā)放、改版、回收、替換的有序的程序，在這一程序的執(zhí)行過(guò)程中，文件的起草、修改由相關(guān)的生產(chǎn)人員、熟悉藥品法規(guī)的人員協(xié)作進(jìn)行，這樣，經(jīng)常會(huì)發(fā)現(xiàn)實(shí)際操作與要求不符的地方，那么我們就認(rèn)真的研究原因，尋找解決的辦法，通過(guò)不斷學(xué)習(xí)，不斷改進(jìn)，提高了生產(chǎn)操作的規(guī)范性。
三、以人為本，建設(shè)高素質(zhì)的人才隊(duì)伍
在人員方面，一方面引進(jìn)高素質(zhì)人才隊(duì)伍，調(diào)整人才結(jié)構(gòu)，全公司共有各類技術(shù)人員42人，占全體員工總數(shù)的27%。一方面加強(qiáng)員工隊(duì)伍的培訓(xùn)教育，公司專門成立了培訓(xùn)部，在培訓(xùn)方面投入了足夠的人力、物力和財(cái)力，編制了gmp培訓(xùn)教材，同時(shí)把一大批高級(jí)管理人員送出去，參加多種形式的gmp管理，藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理學(xué)習(xí)班，把國(guó)內(nèi)知名專家請(qǐng)進(jìn)來(lái)，在全公司進(jìn)行g(shù)mp封閉培訓(xùn)。所有員工均需經(jīng)過(guò)多次培訓(xùn)，考核合格后方發(fā)放上崗證。通過(guò)培訓(xùn)使員工理論水平有較大提高，質(zhì)量意識(shí)大大增強(qiáng)，實(shí)際操作技能更加規(guī)范。逐步形成了一個(gè)能完全保證生產(chǎn)穩(wěn)定、合格、優(yōu)質(zhì)的藥品生產(chǎn)體系。
GMP實(shí)施指南書(shū)籍篇三
新修訂藥品gmp實(shí)施解答
（一）為推動(dòng)認(rèn)證工作順利開(kāi)展，從本期開(kāi)始，本報(bào)與國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局藥品認(rèn)證管理中心聯(lián)合推出“新修訂藥品gmp實(shí)施解答”專欄，邀請(qǐng)藥品認(rèn)證管理中心專家集中、公開(kāi)解答企業(yè)在新修訂gmp認(rèn)證中出現(xiàn)的疑問(wèn)，澄清模糊認(rèn)識(shí)。本欄目每周二刊登，希望從事藥品gmp管理和檢查的人員、藥品生產(chǎn)企業(yè)予以持續(xù)關(guān)注。
1.問(wèn)：我廠凍干車間準(zhǔn)備改造，目前正在設(shè)備調(diào)研，設(shè)備廠家建議在灌裝線上加裝動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)的風(fēng)速測(cè)定儀，是否必須要有風(fēng)速測(cè)定儀才能通過(guò)新修訂藥品gmp認(rèn)證？
答：根據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄一無(wú)菌藥品第十條和第十一條規(guī)定，應(yīng)對(duì)懸浮粒子和微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。沒(méi)有明確要求對(duì)風(fēng)速進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，企業(yè)可以根據(jù)自身的具體情況，經(jīng)綜合評(píng)估后決定是否進(jìn)行風(fēng)速的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。
2.問(wèn)：規(guī)范要求在關(guān)鍵操作中對(duì)微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，浮游菌是否需要在全過(guò)程進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)？
答：根據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄一無(wú)菌藥品第十一條規(guī)定，應(yīng)當(dāng)對(duì)微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，評(píng)估無(wú)菌生產(chǎn)的微生物狀況。監(jiān)測(cè)方法有沉降菌法、定量空氣浮游菌采樣法和表面取樣法（如棉簽擦拭法和接觸碟法）等。動(dòng)態(tài)取樣應(yīng)當(dāng)避免對(duì)潔凈區(qū)造成不良影響。成品批記錄的審核應(yīng)當(dāng)包括環(huán)境監(jiān)測(cè)的結(jié)果。
這里強(qiáng)調(diào)的是對(duì)無(wú)菌生產(chǎn)的環(huán)境必須進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)來(lái)評(píng)估微生物狀況，這個(gè)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)并未要求全過(guò)程進(jìn)行。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范中還規(guī)定了“動(dòng)態(tài)取樣應(yīng)當(dāng)避免對(duì)潔凈區(qū)造成不良影響”。企業(yè)應(yīng)對(duì)采取的監(jiān)測(cè)方法和程序進(jìn)行評(píng)估。尤其要考慮到浮游菌采樣過(guò)程及相關(guān)干預(yù)可能會(huì)對(duì)關(guān)鍵區(qū)的氣流組織產(chǎn)生影響。所以，在關(guān)鍵操作中對(duì)微生物進(jìn)行動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)，浮游菌不需要進(jìn)行全程動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)。
3.問(wèn)：規(guī)范規(guī)定“取樣區(qū)的空氣潔凈度級(jí)別應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)要求一致”。如何理解“與生產(chǎn)要求一致”，是與物料將被使用的生產(chǎn)環(huán)境一致還是與物料本身生產(chǎn)的環(huán)境一致？
答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的完整要求為“第六十二條通常應(yīng)當(dāng)有單獨(dú)的物料取樣區(qū)。取樣區(qū)的空氣潔凈度級(jí)別應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)要求一致。如在其他區(qū)域或采用其他方式取樣，應(yīng)當(dāng)能夠防止污染或交叉污染?！?/p>
藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求是為了控制在取樣過(guò)程中引入的污染和交叉污染風(fēng)險(xiǎn)。從風(fēng)險(xiǎn)角度看，取樣的條件與被取樣物料的生產(chǎn)條件一致不會(huì)放大污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)，所以取樣區(qū)的空氣潔凈度級(jí)別應(yīng)不低于所取樣物料將被使用的生產(chǎn)條件是可以接受的。
4.問(wèn)：我們無(wú)菌車間要進(jìn)行廠房改造，因?yàn)槊娣e受限，工器具滅菌設(shè)備只能安裝一臺(tái)濕熱滅菌柜，無(wú)法安裝干熱滅菌柜，是否可以？
答：干熱滅菌柜的主要作用是去除工器具內(nèi)表面的熱原（內(nèi)毒素），僅進(jìn)行濕熱滅菌只能完成滅菌，而無(wú)法進(jìn)行熱原（內(nèi)毒素）的去除或降低。降低熱原（內(nèi)毒素）水平有化學(xué)法、稀釋法等多種方法，在無(wú)干熱滅菌柜的情況下，可以采取相應(yīng)的方法和設(shè)備設(shè)施，并經(jīng)過(guò)驗(yàn)證或確認(rèn)，證明該去除熱原（內(nèi)毒素）方法和設(shè)備設(shè)施的科學(xué)合理。
5.問(wèn)：我們公司的凍干粉針車間正在改造設(shè)計(jì)，設(shè)備廠商告訴我們一定要使用凍干機(jī)自動(dòng)進(jìn)出料系統(tǒng)，否則就不能通過(guò)新修訂藥品gmp認(rèn)證。是否一定需要購(gòu)買自動(dòng)進(jìn)出料系統(tǒng)？
答：采用設(shè)計(jì)合理性能穩(wěn)定的自動(dòng)化系統(tǒng)能夠降低生產(chǎn)過(guò)程中的人員干預(yù)引起的風(fēng)險(xiǎn)，但采用了自動(dòng)化系統(tǒng)不意味著可以降低人員的無(wú)菌操作要求和意識(shí)，也不意味著采用人工操作就不符合新修訂藥品gmp要求。企業(yè)應(yīng)充分評(píng)估人工操作的風(fēng)險(xiǎn)，采取相關(guān)措施，如：細(xì)化操作規(guī)程，加強(qiáng)無(wú)菌操作技能的培訓(xùn)，提高無(wú)菌意識(shí)，并在生產(chǎn)過(guò)程加強(qiáng)監(jiān)控，降低風(fēng)險(xiǎn)。
6.問(wèn)：我們廠正在改造常規(guī)化學(xué)藥品小容量注射劑生產(chǎn)線，有人說(shuō)稱量室一定要有層流裝置，是嗎？
答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求為：“第五十二條
制劑的原輔料稱量通常應(yīng)當(dāng)在專門設(shè)計(jì)的稱量室內(nèi)進(jìn)行。第五十三條
產(chǎn)塵操作間（如干燥物料或產(chǎn)品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間）應(yīng)當(dāng)保持相對(duì)負(fù)壓或采取專門的措施，防止粉塵擴(kuò)散、避免交叉污染并便于清潔。”
對(duì)于物料品種較多，稱量量較大且產(chǎn)塵較大的口服固體制劑生產(chǎn)車間建議采用專門設(shè)計(jì)的稱量室，稱量室的設(shè)計(jì)宜采用單向流，以達(dá)到防止粉塵擴(kuò)散、避免交叉污染、保護(hù)人員的目的。對(duì)于稱量物料品種較少、稱量量較小且產(chǎn)塵量小的物料稱量操作，企業(yè)可采用適宜的方法達(dá)到防止粉塵擴(kuò)散、避免交叉污染、保護(hù)人員的目的。
新修訂藥品gmp實(shí)施解答
（二）1．問(wèn)：我公司已對(duì)物料的供應(yīng)商進(jìn)行審計(jì)，是否可直接采用供應(yīng)商報(bào)告作為物料的放行依據(jù)（鑒別項(xiàng)自己做）？
答：供應(yīng)商審計(jì)并不能代替進(jìn)廠的物料檢驗(yàn)和放行。藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)按照有關(guān)要求、產(chǎn)品的特性和工藝的要求等制定物料的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并檢驗(yàn)、放行。對(duì)入廠的物料進(jìn)行全項(xiàng)檢驗(yàn)還是部分檢驗(yàn)，應(yīng)基于風(fēng)險(xiǎn)管理的原則，結(jié)合物料在產(chǎn)品中的作用、供應(yīng)商質(zhì)量等情況進(jìn)行綜合評(píng)估決定。
如果供應(yīng)商提供的是用于制劑生產(chǎn)的物料，則不可以直接采用供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告放行。僅當(dāng)物料的生產(chǎn)企業(yè)與使用物料的企業(yè)屬于同一集團(tuán)公司，且運(yùn)輸過(guò)程無(wú)被篡改、假冒、替換、變質(zhì)等質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)，企業(yè)可考慮直接采用物料生產(chǎn)企業(yè)的檢驗(yàn)報(bào)告作為放行依據(jù)，但鑒別項(xiàng)目必須由接收企業(yè)自己完成。
用于原料藥生產(chǎn)的物料，根據(jù)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄二原料藥第十五條的規(guī)定，生產(chǎn)企業(yè)“應(yīng)當(dāng)對(duì)每批物料至少做一項(xiàng)鑒別試驗(yàn)。如原料藥生產(chǎn)企業(yè)有供應(yīng)商審計(jì)系統(tǒng)時(shí)，供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告可以用來(lái)替代其他項(xiàng)目的測(cè)試”。同時(shí)第十七條規(guī)定，企業(yè)“應(yīng)當(dāng)對(duì)首次采購(gòu)的最初三批物料全檢合格后，方可對(duì)后續(xù)批次部分項(xiàng)目的檢驗(yàn)，但應(yīng)當(dāng)定期全檢，并與供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告比較。應(yīng)當(dāng)定期評(píng)估供應(yīng)商檢驗(yàn)報(bào)告的可靠性、準(zhǔn)確性”。第十六條還規(guī)定，“工藝助劑、有害或有劇毒的原料、其他特殊物料或轉(zhuǎn)移到本企業(yè)另一生產(chǎn)場(chǎng)地的物料可以免檢，但必須取得供應(yīng)商的檢驗(yàn)報(bào)告，且檢驗(yàn)報(bào)告顯示這些物料符合規(guī)定的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，還應(yīng)當(dāng)對(duì)其容器、標(biāo)簽和批號(hào)進(jìn)行目檢予以確認(rèn)。免檢應(yīng)當(dāng)說(shuō)明理由并有正式記錄”。
2．問(wèn)：規(guī)范要求由經(jīng)授權(quán)的人員按照規(guī)定的方法對(duì)原輔料、包裝材料、中間產(chǎn)品、待包裝產(chǎn)品和成品取樣。這里經(jīng)授權(quán)的人員可以是哪個(gè)部門的人？我們目前是質(zhì)量部門的人員，是否是有授權(quán)書(shū)并經(jīng)過(guò)培訓(xùn)上崗資質(zhì)即可，而不只是由qa或只是由qc執(zhí)行取樣？
答：取樣是質(zhì)量控制的活動(dòng)之一，應(yīng)是質(zhì)量管理部門的職責(zé)。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定，質(zhì)量管理部門的人員有權(quán)進(jìn)入生產(chǎn)區(qū)和倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)取樣。經(jīng)授權(quán)的取樣人員應(yīng)當(dāng)是質(zhì)量部門人員，可以是qa人員，也可以是qc人員。
取樣的關(guān)鍵是最大限度地降低取樣過(guò)程中產(chǎn)生的污染和交叉污染，以及使樣品具有代表性，這需要對(duì)取樣操作人員進(jìn)行較為完整的培訓(xùn)及考核。無(wú)論是qa還是qc人員負(fù)責(zé)取樣，都要經(jīng)過(guò)上崗前的培訓(xùn)和考核并獲得企業(yè)允許其從事取樣操作的授權(quán)。
3．問(wèn)：關(guān)于職責(zé)委托的問(wèn)題：取樣藥品gmp規(guī)定是質(zhì)量管理部門的職責(zé)，但考慮污染的風(fēng)險(xiǎn)，qa最好不進(jìn)入無(wú)菌操作區(qū)域進(jìn)行監(jiān)控。我公司為非最終滅菌的疫苗生產(chǎn)企業(yè)，現(xiàn)在實(shí)行qa委托車間進(jìn)行無(wú)菌取樣，qa進(jìn)行監(jiān)督取樣，這樣合理嗎？日常環(huán)境監(jiān)測(cè)的職責(zé)，需要生產(chǎn)操作人員協(xié)助完成，這是不是不能將職責(zé)委托呢？
答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定，質(zhì)量管理部門人員不得將職責(zé)委托給其他部門的人員。取樣是質(zhì)量管理部門的職責(zé)，一般不得委托其他部門的人員完成。
質(zhì)量部門人員進(jìn)入無(wú)菌操作區(qū)域取樣和環(huán)境監(jiān)測(cè)，是常規(guī)無(wú)菌藥品生產(chǎn)的一部分。為了降低污染風(fēng)險(xiǎn)，企業(yè)應(yīng)對(duì)需要進(jìn)入無(wú)菌操作區(qū)域的質(zhì)量部門人員進(jìn)行充分的無(wú)菌更衣和無(wú)菌操作培訓(xùn)，使其能規(guī)范操作。
某些特殊產(chǎn)品生產(chǎn)過(guò)程需要對(duì)人員數(shù)量等嚴(yán)格管控時(shí)，由質(zhì)量部門授權(quán)生產(chǎn)部門或其他部門的人員予以協(xié)助取樣的，需要對(duì)相關(guān)人員進(jìn)行嚴(yán)格的培訓(xùn)考核及確認(rèn)，并須對(duì)整個(gè)取樣過(guò)程進(jìn)行監(jiān)控考核，取樣的職責(zé)仍屬于質(zhì)量部門。
4．問(wèn)：關(guān)于生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量受權(quán)人的資質(zhì)要求中“具有不少×年從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的工作經(jīng)驗(yàn)”，質(zhì)量受權(quán)人還要求“從事過(guò)藥品生產(chǎn)過(guò)程控制和質(zhì)量檢驗(yàn)工作”，關(guān)鍵人員必須具有兩個(gè)區(qū)域的工作經(jīng)驗(yàn)嗎？生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人也必須有質(zhì)量管理工作經(jīng)驗(yàn)嗎？
答：按照藥品gmp對(duì)關(guān)鍵人員的要求，生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人、質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量受權(quán)人都在資質(zhì)中提到了具有藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的工作經(jīng)驗(yàn)。在此不能狹義地理解“藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理”，無(wú)論從事生產(chǎn)、質(zhì)量控制還是質(zhì)量管理工作都是從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理工作。對(duì)于生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人和質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人來(lái)講，既要有從事藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，還要有管理經(jīng)驗(yàn)；對(duì)于質(zhì)量受權(quán)人來(lái)講因?yàn)橐男挟a(chǎn)品放行責(zé)任，則更加強(qiáng)調(diào)了從事過(guò)藥品生產(chǎn)過(guò)程控制和質(zhì)量檢驗(yàn)工作，以確保其能夠正確的評(píng)估檢驗(yàn)情況。從企業(yè)實(shí)際執(zhí)行的效果來(lái)看，具有質(zhì)量管理工作經(jīng)驗(yàn)的人去從事生產(chǎn)管理工作，更能正確理解質(zhì)量管理工作的重要性，更好地執(zhí)行藥品gmp中的各項(xiàng)要求，與質(zhì)量管理部門的溝通和協(xié)調(diào)也更為順暢。
5．問(wèn)：我公司企業(yè)負(fù)責(zé)人下設(shè)2位副總，其中一個(gè)副總負(fù)責(zé)生產(chǎn)部，質(zhì)量部，工程部，另一副總負(fù)責(zé)研發(fā)部，前一個(gè)副總能認(rèn)為是兼任質(zhì)量和生產(chǎn)嗎？在此基礎(chǔ)上，質(zhì)量負(fù)責(zé)人為質(zhì)量部經(jīng)理，生產(chǎn)負(fù)責(zé)人為生產(chǎn)部經(jīng)理，是否就可以了？
答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定質(zhì)量管理負(fù)責(zé)人和生產(chǎn)管理負(fù)責(zé)人不得互相兼任，更多的是考慮要保證質(zhì)量管理部門獨(dú)立履行其職責(zé)。該企業(yè)負(fù)責(zé)人授權(quán)該副總行使企業(yè)負(fù)責(zé)人對(duì)藥品生產(chǎn)和質(zhì)量管理的職責(zé)，該企業(yè)的質(zhì)量負(fù)責(zé)人和生產(chǎn)負(fù)責(zé)人分別由質(zhì)量部經(jīng)理和生產(chǎn)部經(jīng)理?yè)?dān)任，并向企業(yè)負(fù)責(zé)人授權(quán)的副總匯報(bào)，他們之間互相獨(dú)立，這樣是可以的。
6．問(wèn)：規(guī)范要求培訓(xùn)記錄應(yīng)當(dāng)予以保存，請(qǐng)問(wèn)保存時(shí)限有何規(guī)定？
答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范對(duì)培訓(xùn)記錄的保存時(shí)限未作規(guī)定，企業(yè)可以根據(jù)自身實(shí)際情況合理規(guī)定保存時(shí)限。建議長(zhǎng)期保存，至少應(yīng)留存至員工離開(kāi)企業(yè)時(shí)其參與生產(chǎn)產(chǎn)品有效期后一年，以保證企業(yè)能夠?qū)Ξa(chǎn)品在其生命周期內(nèi)進(jìn)行相關(guān)調(diào)查。
新修訂藥品gmp實(shí)施解答
（三）1.問(wèn)：規(guī)范要求操作人員應(yīng)避免裸手接觸藥品，但是在口服固體制劑生產(chǎn)制作過(guò)程中，因原輔料每次來(lái)料有差異，制料要根據(jù)手感作適當(dāng)調(diào)整，是否必須要戴手套？戴手套有時(shí)感知較差，該如何解決這種問(wèn)題？
答：最大限度地降低藥品生產(chǎn)過(guò)程中的污染和交叉污染是實(shí)施藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的目的之一。避免操作人員裸手接觸藥品，就是為了減少對(duì)藥品的污染。
根據(jù)操作人員的手感來(lái)調(diào)整制粒操作，是口服固體制劑所用物料和工藝不穩(wěn)定的表現(xiàn)，說(shuō)明企業(yè)對(duì)于口服固體制劑制粒工藝和物料的研究不充分，無(wú)法合理確定工藝控制的參數(shù)和范圍，也難以通過(guò)科學(xué)的、客觀的方法來(lái)對(duì)物料和生產(chǎn)過(guò)程進(jìn)行控制。所以，操作人員依靠手感調(diào)整制粒，不僅會(huì)造成產(chǎn)品的污染，還難以確保產(chǎn)品質(zhì)量的持續(xù)穩(wěn)定。
企業(yè)應(yīng)建立根據(jù)歷史數(shù)據(jù)制定的相應(yīng)物料或產(chǎn)品的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，如：使用粒度、堆密度、緊密度、水分等指標(biāo)，幫助判別物料的粒徑和流動(dòng)性，以代替?zhèn)鹘y(tǒng)依靠手感進(jìn)行各種中間控制的方法，降低藥品被污染的風(fēng)險(xiǎn)，確保持續(xù)穩(wěn)定地生產(chǎn)出符合預(yù)定用途和注冊(cè)要求的藥品。
2.問(wèn)：規(guī)范中沒(méi)有提及“消毒劑輪換”，是否說(shuō)消毒劑可以不輪換？
答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范附錄一無(wú)菌藥品第四十三條規(guī)定：“應(yīng)當(dāng)按照操作規(guī)程對(duì)潔凈區(qū)進(jìn)行清潔和消毒。一般情況下，所采用消毒劑的種類應(yīng)當(dāng)多于一種。不得用紫外線消毒替代化學(xué)消毒。應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測(cè)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)耐受菌株及污染情況。”
雖然藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范沒(méi)有強(qiáng)制規(guī)定消毒劑必須輪換使用，但實(shí)際上對(duì)生產(chǎn)企業(yè)提出了更為科學(xué)的要求。企業(yè)以往通常是按照要求進(jìn)行消毒劑輪換，而對(duì)消毒劑輪換使用對(duì)潔凈區(qū)消毒的效果不做研究。新修訂藥品gmp要求企業(yè)對(duì)環(huán)境監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，進(jìn)而確定不少于一類的消毒劑如何使用，最終確保消毒劑在潔凈區(qū)內(nèi)的消毒有效性。
3.問(wèn)：規(guī)范要求“生產(chǎn)β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設(shè)施（如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備，并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴(yán)格分開(kāi)”。這里的“生產(chǎn)”是否包括外包裝過(guò)程（僅加包裝盒和說(shuō)明書(shū)）？如果只是性激素類藥品的外包裝，是否需要獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)，其外包裝生產(chǎn)車間是否必須與其它生產(chǎn)區(qū)嚴(yán)格分開(kāi)？（注：以上外包裝僅指二級(jí)包裝，與藥品沒(méi)有直接接觸。）
答：上述要求主要是從風(fēng)險(xiǎn)角度考慮。一旦高致敏性的β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品、高活性的性激素類避孕藥品對(duì)其他類藥品造成污染，將使患者產(chǎn)生嚴(yán)重后果。
盡管通常認(rèn)為外包裝前的產(chǎn)品已為密封狀態(tài)，但完成內(nèi)包裝的產(chǎn)品往往外表面還殘留有藥品。因此，對(duì)于這類高致敏性、高活性的藥品，應(yīng)按照藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的要求，即生產(chǎn)β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設(shè)施（如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備，并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴(yán)格分開(kāi)，除非企業(yè)能夠證明完成內(nèi)包裝的產(chǎn)品在進(jìn)入外包過(guò)程區(qū)域前已經(jīng)將表面殘留的藥品徹底清潔。
另外，還應(yīng)關(guān)注外包裝過(guò)程可能會(huì)出現(xiàn)的內(nèi)包裝破損的處理，如果沒(méi)有好的措施，同樣會(huì)造成污染和交叉污染。
4.問(wèn)：規(guī)范要求藥品生產(chǎn)廠房不得用于生產(chǎn)對(duì)藥品質(zhì)量有不利影響的非藥用產(chǎn)品。那么，中藥固體車間能否生產(chǎn)中藥保健食品，即經(jīng)過(guò)食品藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)的中藥類保健食品是否能委托通過(guò)藥品gmp認(rèn)證的中藥類固體制劑生產(chǎn)企業(yè)生產(chǎn)？
答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定，藥品生產(chǎn)廠房不得用于生產(chǎn)對(duì)藥品質(zhì)量有不利影響的非藥用產(chǎn)品。中藥固體車間能否生產(chǎn)中藥保健食品，企業(yè)應(yīng)進(jìn)行詳細(xì)的風(fēng)險(xiǎn)分析（至少應(yīng)包括產(chǎn)品的安全性、交叉污染等方面），確定生產(chǎn)保健食品是否對(duì)藥品質(zhì)量產(chǎn)生影響，是否能夠生產(chǎn)保健食品。
同時(shí)，鑒于保健食品的安全性一般會(huì)好于藥品，一旦與藥品共線生產(chǎn)，令人關(guān)注的往往是生產(chǎn)線上殘留的藥品對(duì)所生產(chǎn)保健食品的污染能否被接受。因此，中藥固體制劑車間能否受托生產(chǎn)中藥類保健食品，還應(yīng)當(dāng)符合中藥類保健食品的有關(guān)要求。
5.問(wèn)：制劑曲咪新乳膏所使用的原料醋酸曲安奈德屬一般激素。目前采用獨(dú)立稱量區(qū)域、獨(dú)立灌裝區(qū)域，與其他非激素類產(chǎn)品共用配制區(qū)域（此三個(gè)操作間均為全排、不回風(fēng)），也有共用品種受激素影響的驗(yàn)證。請(qǐng)問(wèn)：該品種的生產(chǎn)區(qū)域是不是一定要建獨(dú)立空調(diào)系統(tǒng)？假如不建，尚需做哪些工作方可滿足規(guī)范的要求？
答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定，企業(yè)應(yīng)綜合考慮藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性，并有相應(yīng)評(píng)估報(bào)告。生產(chǎn)某些激素類、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品應(yīng)當(dāng)使用專用設(shè)施（如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備；特殊情況下，如采取特別防護(hù)措施并經(jīng)過(guò)必要的驗(yàn)證，上述藥品制劑則可通過(guò)階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。
企業(yè)應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的特性對(duì)是否需要使用專用設(shè)施進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析。對(duì)某些安全性較差的激素類產(chǎn)品，其微量殘留即可導(dǎo)致患者產(chǎn)生嚴(yán)重不良作用。因此，要非常慎重地考慮共線生產(chǎn)帶來(lái)的交叉污染；通常情況下應(yīng)該采用獨(dú)立的空調(diào)凈化系統(tǒng)；特殊情況下，或者對(duì)于那些對(duì)患者產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)程度不高的激素類產(chǎn)品，企業(yè)應(yīng)對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中的污染與交叉污染進(jìn)行詳細(xì)深入的風(fēng)險(xiǎn)分析，采取特別防護(hù)措施，并驗(yàn)證該防護(hù)措施確能將交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)降低至可接受水平，最后再通過(guò)階段性生產(chǎn)方式與非激素類產(chǎn)品共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。
6.問(wèn)：規(guī)范要求，如果廠房設(shè)施設(shè)備多品種共用，需進(jìn)行評(píng)估。我公司口服固體制劑有多個(gè)品種共用設(shè)備，但無(wú)特殊品種，也需要評(píng)估嗎？
答：需要評(píng)估。藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范規(guī)定，應(yīng)當(dāng)綜合考慮藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素，確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的可行性，并有相應(yīng)評(píng)估報(bào)告。
無(wú)論何種藥品，都會(huì)對(duì)人體機(jī)能產(chǎn)生影響。對(duì)于不同藥品而言，其藥理活性和安全性也均不相同。因此，企業(yè)應(yīng)在廠房設(shè)計(jì)階段即對(duì)產(chǎn)品和工藝進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，根據(jù)不同的風(fēng)險(xiǎn)采取不同措施（必要時(shí)還需要驗(yàn)證所采取措施的有效性），并在投入生產(chǎn)后做好相應(yīng)的清潔驗(yàn)證，將污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)降低至可接受水平，最大限度地保護(hù)患者的利益。
（本期問(wèn)題由國(guó)家食品藥品監(jiān)管局藥品認(rèn)證管理中心解答。解答內(nèi)容只限于所提問(wèn)題本身，僅供參考。）
新修訂藥品gmp實(shí)施解答
（四）問(wèn)題1：非最終滅菌小容量注射劑的洗瓶、灌封、配料的潔凈級(jí)別如何劃分？它們的輔助功能間與其生產(chǎn)操作間的潔凈級(jí)別一定要相同嗎？如操作間是b級(jí)背景下的a級(jí)，它的輔助間是b級(jí)可以嗎？
答：對(duì)于非最終滅菌小容量注射劑各工藝步驟應(yīng)處于何種潔凈級(jí)別，藥品gmp附錄1第十三條給出了示例，非最終滅菌小容量注射劑洗瓶可設(shè)在d級(jí)，灌封在b級(jí)背景下的a級(jí)，可除菌過(guò)濾的藥液或產(chǎn)品的配制在c級(jí)，無(wú)菌配料應(yīng)在b級(jí)背景下的a級(jí)。無(wú)菌藥品的生產(chǎn)操作環(huán)境可參照該示例進(jìn)行選擇。
應(yīng)當(dāng)注意的是，核心區(qū)域的布局應(yīng)合理，盡量減少輔助功能間的設(shè)置，如必須設(shè)置輔助間，應(yīng)盡量減少其對(duì)核心區(qū)域的影響。輔助間的具體潔凈級(jí)別應(yīng)根據(jù)在該房間內(nèi)進(jìn)行的操作或所存儲(chǔ)物料和器具的特性確定。
問(wèn)題2：我公司將小容量注射劑與大容量注射劑的濃配與稀配放在c級(jí)區(qū)，提高了濃配的潔凈級(jí)別，這是否可行？
答：是否可行，需要考慮濃配工序?qū)ο∨涔ば蛟斐傻挠绊懯欠窨杀唤邮?，能否可以采取措施降低污染和交叉污染的可能性。例如，濃配過(guò)程中可能使用大量物料，有粉塵產(chǎn)生，可造成污染或交叉污染（活性炭的稱量、配制等）。企業(yè)應(yīng)考慮能否采取相關(guān)措施，確保將粉塵污染或交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)降低到可以接受的水平。
問(wèn)題3：規(guī)范要求潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級(jí)別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)當(dāng)不低于10帕斯卡，如果生產(chǎn)核心區(qū)域?yàn)閍級(jí)，那么從核心生產(chǎn)區(qū)a級(jí)到非潔凈區(qū)是否至少會(huì)有40帕斯卡的壓差？如何達(dá)到？
答：是的?？捎蓪I(yè)的設(shè)計(jì)院對(duì)空氣凈化系統(tǒng)進(jìn)行設(shè)計(jì)，在此基礎(chǔ)上，通過(guò)送風(fēng)量與回風(fēng)量的合理配置以及不同潔凈級(jí)別的換氣次數(shù)的差異來(lái)達(dá)到這一要求。
問(wèn)題4：相同潔凈區(qū)不同功能區(qū)域之間的壓差應(yīng)當(dāng)多少合適？無(wú)壓差可以嗎？
答：藥品gmp第四十八條規(guī)定：潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級(jí)別潔凈區(qū)之間的壓差應(yīng)當(dāng)不低于10帕斯卡。必要時(shí)，相同潔凈度級(jí)別的不同功能區(qū)域（操作間）之間也應(yīng)當(dāng)保持適當(dāng)?shù)膲翰钐荻取?/p>
在相同級(jí)別的潔凈區(qū)內(nèi)不同功能區(qū)域內(nèi)進(jìn)行的操作有產(chǎn)生交叉污染潛在風(fēng)險(xiǎn)或儲(chǔ)存的物料或器具有受到其他功能區(qū)域的污染的潛在風(fēng)險(xiǎn)時(shí)，應(yīng)保持一定的壓差，以防止污染和交叉污染的發(fā)生。設(shè)置相同潔凈度級(jí)別的不同功能區(qū)域的壓差時(shí)，企業(yè)應(yīng)對(duì)整個(gè)區(qū)域內(nèi)的壓差數(shù)值進(jìn)行全面計(jì)算評(píng)估，一般可以小于不同潔凈級(jí)別的壓差。同時(shí)還應(yīng)對(duì)關(guān)鍵區(qū)域的氣流組織形式進(jìn)行研究，以防壓差梯度不合理或過(guò)大而產(chǎn)生污染或交叉污染。
問(wèn)題5：藥品在軋蓋完成或灌裝封口完成后，其傳出通道是通過(guò)緩沖還是加裝層流送風(fēng)？
答：藥品gmp對(duì)于該問(wèn)題沒(méi)有明確的規(guī)定，但附錄1第五條對(duì)物料如何進(jìn)入潔凈區(qū)進(jìn)行了規(guī)定：“無(wú)菌藥品生產(chǎn)的人員、設(shè)備和物料應(yīng)通過(guò)氣鎖間進(jìn)入潔凈區(qū)，采用機(jī)械連續(xù)傳輸物料的，應(yīng)當(dāng)用正壓氣流保護(hù)并監(jiān)測(cè)壓差。”
藥品軋蓋或灌裝封口后已為密封狀態(tài)，因此，無(wú)論其傳出通道采取何種方式，其目的都是為了避免外部對(duì)核心區(qū)域的環(huán)境造成污染。傳出通道采取通過(guò)緩沖的方式或是加裝層流送風(fēng)的方式均可接受，但設(shè)計(jì)時(shí)必須要注意對(duì)核心區(qū)域環(huán)境的保護(hù)，可參照附錄1第五條的規(guī)定進(jìn)行。
問(wèn)題6：b級(jí)區(qū)域中送風(fēng)口和回風(fēng)口的位置如何設(shè)定？
答：b級(jí)的氣流組織為湍流，在設(shè)定送風(fēng)口和回風(fēng)口的位置時(shí)，應(yīng)當(dāng)避免b級(jí)區(qū)域存在氣流無(wú)法到達(dá)的死角。同時(shí)，還應(yīng)考慮b級(jí)區(qū)氣流組織方式對(duì)于a級(jí)區(qū)的影響。
無(wú)論如何設(shè)置，企業(yè)都必須進(jìn)行廠房設(shè)施的確認(rèn)，并在生產(chǎn)過(guò)程中進(jìn)行必要的管理，確保潔凈區(qū)符合要求。
新修訂藥品gmp實(shí)施解答
（五）1.問(wèn)：固體制劑車間多品種生產(chǎn)時(shí)，除潔凈走廊保持正壓防止交叉污染以外，是否還需要采取別的措施，比如加穿潔凈服、設(shè)置氣鎖進(jìn)行隔離等？
答：企業(yè)生產(chǎn)過(guò)程中應(yīng)當(dāng)盡可能采取措施，防止污染和交叉污染。《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第一百九十七條列舉了數(shù)種防止污染和交叉污染的措施，采用壓差控制便是其中之一。
企業(yè)采用何種防止污染和交叉污染的措施，應(yīng)首先綜合考慮所生產(chǎn)藥品的特性、工藝和預(yù)定用途等因素，進(jìn)而確定廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備多產(chǎn)品共用的風(fēng)險(xiǎn)情形，再根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)的級(jí)別進(jìn)一步確定采取相應(yīng)的措施將污染或交叉污染降至可接受的水平，并應(yīng)定期檢查防止污染和交叉污染的措施并評(píng)估其適用性和有效性。
2.問(wèn)：對(duì)于疫苗生產(chǎn)有毒區(qū)排風(fēng)排出室外時(shí)應(yīng)當(dāng)怎樣處理？如果在末端裝有高效過(guò)濾器進(jìn)行過(guò)濾，對(duì)于高效過(guò)濾器該如何檢測(cè)？有無(wú)標(biāo)準(zhǔn)，怎樣規(guī)定更換周期？
答：企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)有毒區(qū)的具體情形選擇疫苗生產(chǎn)有毒區(qū)排風(fēng)的處理方式，可能的處理方式有：物理收集、化學(xué)處理、綜合方法等。
《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》附錄三生物制品第二十二條規(guī)定，來(lái)自危險(xiǎn)度為二類以上病原體操作區(qū)的空氣應(yīng)當(dāng)通過(guò)除菌過(guò)濾器排放，過(guò)濾器的性能應(yīng)當(dāng)定期檢查。企業(yè)應(yīng)當(dāng)首先確定所生產(chǎn)的疫苗毒種是屬于哪一類的病原體，若屬于第一類、第二類高致病性病原體，來(lái)自病原體操作區(qū)的空氣應(yīng)先通過(guò)除菌過(guò)濾器，然后再向外排放。需要注意的是，企業(yè)還應(yīng)遵守衛(wèi)生部、國(guó)家環(huán)?？偩钟嘘P(guān)病原微生物安全性、環(huán)保方面的法規(guī)要求。
對(duì)于在空氣排放系統(tǒng)末端安裝高效空氣過(guò)濾器，企業(yè)應(yīng)確保該過(guò)濾器在使用期間的完整性。應(yīng)對(duì)高效空氣過(guò)濾器兩端的壓差進(jìn)行監(jiān)測(cè)并記錄，及時(shí)發(fā)現(xiàn)高效空氣過(guò)濾器泄漏、堵塞的情況，并定期進(jìn)行更換。更換的周期由企業(yè)根據(jù)監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)情況及風(fēng)險(xiǎn)控制的策略制定。
3.問(wèn)：某些激素類產(chǎn)品經(jīng)過(guò)驗(yàn)證后可以和其他類別產(chǎn)品分階段生產(chǎn)，指的是哪些產(chǎn)品，有沒(méi)有明確的分類？普通藥品的生產(chǎn)線是否可以分階段生產(chǎn)激素類產(chǎn)品？
答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第四十六條規(guī)定：“生產(chǎn)某些激素類、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品應(yīng)當(dāng)使用專用設(shè)施（如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備；特殊情況下，如采取特別防護(hù)措施并經(jīng)過(guò)必要的驗(yàn)證，上述藥品制劑則可通過(guò)階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備”。
該規(guī)定的出發(fā)點(diǎn)是針對(duì)少量或微量即可能對(duì)人體健康造成較大傷害的特殊產(chǎn)品，如某些激素類、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品，從規(guī)范角度給予了一定的要求和建議，旨在最大限度地降低這些藥品生產(chǎn)過(guò)程中污染、交叉污染以及混淆、差錯(cuò)等風(fēng)險(xiǎn)，最終確保患者用藥安全。
某些藥品是不是激素類、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品，是否可通過(guò)階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備，應(yīng)由企業(yè)根據(jù)該藥品的藥理毒理作用、正常使用劑量、已知和未知副反應(yīng)的嚴(yán)重程度，以及藥物理化性質(zhì)（如溶解度等）、給藥途徑、吸收方式等諸多方面進(jìn)行科學(xué)研究后，根據(jù)對(duì)患者可能產(chǎn)生的危害采取相應(yīng)的控制或防護(hù)措施決定。
4.問(wèn)：某公司現(xiàn)有“性激素類避孕藥品”專用生產(chǎn)廠房，該產(chǎn)品屬口服產(chǎn)品?，F(xiàn)準(zhǔn)備在該廠房中生產(chǎn)另一種腔道用雌激素類產(chǎn)品，請(qǐng)問(wèn)是否可以將這兩種藥品在同一廠房?jī)?nèi)通過(guò)階段性生產(chǎn)進(jìn)行生產(chǎn)？
答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第四十六條規(guī)定，生產(chǎn)性激素類避孕藥品必須使用專用設(shè)施和設(shè)備，并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴(yán)格分開(kāi)。
企業(yè)應(yīng)首先分析此腔道用雌激素類藥品的藥理毒理作用的機(jī)理，進(jìn)而分析與原有性激素避孕藥共線生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)。除非與現(xiàn)生產(chǎn)的性激素類避孕藥具有同種藥理作用的藥品，方可在同一廠房?jī)?nèi)采用階段式生產(chǎn)方式進(jìn)行生產(chǎn)，但仍需要進(jìn)行具體風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，并根據(jù)評(píng)估結(jié)果采取相關(guān)措施防止產(chǎn)生交叉污染。
5.問(wèn)：小容量注射劑生產(chǎn)廠房設(shè)計(jì)時(shí)，同一房間內(nèi)放置兩條洗灌封聯(lián)動(dòng)線同時(shí)生產(chǎn)同一產(chǎn)品，且兩條聯(lián)動(dòng)線生產(chǎn)的產(chǎn)品使用同一滅菌柜滅菌，這是否與產(chǎn)品質(zhì)量需具有可追溯性相違背？
答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》附錄一無(wú)菌藥品第六十條規(guī)定了無(wú)菌藥品批次劃分的原則：“大（?。┤萘孔⑸鋭┮酝慌湟汗拮罱K一次配制的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批；同一批產(chǎn)品如用不同的滅菌設(shè)備或同一滅菌設(shè)備分次滅菌的，應(yīng)當(dāng)可以追溯”，但對(duì)分裝步驟沒(méi)有明確的要求。
企業(yè)應(yīng)當(dāng)科學(xué)建立劃分產(chǎn)品生產(chǎn)批次的操作規(guī)程，使生產(chǎn)批次的劃分能夠確保同一批次產(chǎn)品質(zhì)量和特性的均一性。企業(yè)應(yīng)充分考慮如此設(shè)計(jì)所帶來(lái)的可能風(fēng)險(xiǎn)，因?yàn)橐坏┏霈F(xiàn)產(chǎn)品問(wèn)題，不僅整批產(chǎn)品可能會(huì)被調(diào)查乃至銷毀，而且調(diào)查的難度非常大。
同時(shí)，企業(yè)還應(yīng)考慮到如何在生產(chǎn)過(guò)程中防止污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)的問(wèn)題，如：在生產(chǎn)操作過(guò)程中是否產(chǎn)生相互干擾，是否能保證生產(chǎn)環(huán)境達(dá)到動(dòng)態(tài)潔凈度標(biāo)準(zhǔn)等。
6.問(wèn)：凍干粉針、小容量注射劑生產(chǎn)線在設(shè)計(jì)時(shí)將洗瓶放在c級(jí)區(qū)，與配料在同一區(qū)域，是否可行？
答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》附錄一無(wú)菌藥品第十三條給出了非最終滅菌產(chǎn)品的無(wú)菌生產(chǎn)操作示例，直接接觸藥品的包裝材料最終清洗的潔凈度級(jí)別是d級(jí)。
凍干粉針和小容量注射劑的洗瓶與配料通常不宜設(shè)在同一區(qū)域。企業(yè)將洗瓶放在c級(jí)區(qū)，看似提高了潔凈級(jí)別，但實(shí)際會(huì)對(duì)配料、除菌過(guò)濾等工序的潔凈生產(chǎn)區(qū)帶來(lái)更大的微粒和微生物污染風(fēng)險(xiǎn)。并且，這種設(shè)計(jì)從實(shí)際的可操作性及運(yùn)行管理的經(jīng)濟(jì)性考慮也都是不妥的。
如果企業(yè)執(zhí)意將洗瓶放在c級(jí)區(qū)，與配料在同一區(qū)域，則必須要充分評(píng)估洗瓶對(duì)后續(xù)工藝帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)，如：微生物的污染、溫濕度的影響等，并采取相應(yīng)的預(yù)防或控制措施將風(fēng)險(xiǎn)降低至可接受水平。
新修訂藥品gmp實(shí)施解答
（六）1.問(wèn)：如何體現(xiàn)計(jì)算機(jī)記錄的真實(shí)性和可靠性？在質(zhì)量記錄中直接使用word和excel可以嗎？電子記錄可以替代紙質(zhì)打印記錄嗎？
答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第一百六十三條規(guī)定：如使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)、照相技術(shù)或其他可靠方式記錄數(shù)據(jù)資料，應(yīng)當(dāng)有所用系統(tǒng)的操作規(guī)程；記錄的準(zhǔn)確性應(yīng)當(dāng)經(jīng)過(guò)核對(duì)。使用電子數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)的，只有經(jīng)授權(quán)的人員方可輸入或更改數(shù)據(jù)，更改和刪除情況應(yīng)當(dāng)有記錄；應(yīng)當(dāng)使用密碼或其他方式來(lái)控制系統(tǒng)的登錄；關(guān)鍵數(shù)據(jù)輸入后，應(yīng)當(dāng)由他人獨(dú)立進(jìn)行復(fù)核。
企業(yè)除應(yīng)根據(jù)上述要求確保計(jì)算機(jī)記錄的真實(shí)性和可靠性外，另外還要滿足《中華人民共和國(guó)電子簽名法》中的相關(guān)要求。
如果在電腦中直接使用word和excel軟件記錄各種質(zhì)量記錄，則必須制定相應(yīng)的電子文件管理操作規(guī)程，未經(jīng)授權(quán)的人不應(yīng)進(jìn)入計(jì)算機(jī)管理系統(tǒng)，確保記錄真實(shí)、及時(shí)，并能夠真實(shí)記錄數(shù)據(jù)的修訂歷史，確保數(shù)據(jù)的可追溯性。
記錄的格式應(yīng)盡量避免直接使用word或excel格式。因?yàn)檫@些格式容易被修改且不易察覺(jué)。應(yīng)將文檔格式轉(zhuǎn)換為pdf等不易修改的格式；而且，保存在電腦中的文檔也要按照電子文件管理操作規(guī)程管理，確保使用的版本為現(xiàn)行版本。如果采用excel的公式進(jìn)行計(jì)算，應(yīng)根據(jù)設(shè)置程序的復(fù)雜性和風(fēng)險(xiǎn)程度進(jìn)行相應(yīng)的評(píng)價(jià)和確認(rèn)，并對(duì)確認(rèn)后的程序進(jìn)行相應(yīng)的保護(hù)，以避免出現(xiàn)難以察覺(jué)的風(fēng)險(xiǎn)，電子記錄可以替代紙質(zhì)打印記錄，但應(yīng)當(dāng)滿足紙質(zhì)打印記錄的相關(guān)屬性，如：不可隨意修改、能夠顯示記錄歷史、具有符合法規(guī)要求的電子簽名等，并應(yīng)當(dāng)有電子記錄管理的操作規(guī)程。
2.問(wèn)：塵埃粒子在線監(jiān)測(cè)可以使用2.83升傳感器嗎，是不是應(yīng)該使用28.3升的傳感器？
答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》附錄1無(wú)菌藥品第九條規(guī)定：為確認(rèn)a級(jí)潔凈區(qū)的級(jí)別，每個(gè)采樣點(diǎn)的采樣量不得少于1立方米。附錄1無(wú)菌藥品第十條規(guī)定：a級(jí)潔凈區(qū)監(jiān)測(cè)的頻率及取樣量，應(yīng)能及時(shí)發(fā)現(xiàn)所有人為干預(yù)、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。
從實(shí)際操作需要看，此采樣量宜采用28.3升的傳感器。日常監(jiān)測(cè)時(shí)，應(yīng)能及時(shí)發(fā)現(xiàn)各種人為干預(yù)、偶發(fā)事件及任何系統(tǒng)的損壞。建議在塵埃粒子計(jì)數(shù)器確認(rèn)的基礎(chǔ)上，綜合考慮其采樣量的科學(xué)性與對(duì)氣流組織形式的影響。
3.問(wèn)：潔凈廠房的壓差梯度始終維持在10pa以上，則空氣凈化系統(tǒng)需要不間斷運(yùn)行。但廠房不可能不間斷生產(chǎn)（尤其如凍干粉針劑車間），請(qǐng)問(wèn)可否在不生產(chǎn)過(guò)程中設(shè)置值班風(fēng)機(jī)或降低風(fēng)機(jī)頻率，以保持相對(duì)正壓（但達(dá)不到10pa）？
答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》附錄1無(wú)菌藥品第三十二條規(guī)定：在任何運(yùn)行狀態(tài)下，潔凈區(qū)通過(guò)適當(dāng)?shù)乃惋L(fēng)應(yīng)當(dāng)能夠確保對(duì)周圍低級(jí)別區(qū)域的正壓，維持良好的氣流方向，保證有效的凈化能力。第三十八條規(guī)定：無(wú)菌藥品生產(chǎn)的潔凈區(qū)空氣凈化系統(tǒng)應(yīng)當(dāng)保持連續(xù)運(yùn)行，維持相應(yīng)的潔凈度級(jí)別。因故停機(jī)再次開(kāi)啟空氣凈化系統(tǒng)，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行必要的測(cè)試，以確認(rèn)仍能達(dá)到規(guī)定的潔凈度級(jí)別要求。
規(guī)范要求潔凈廠房的壓差梯度始終維持在10pa以上，主要是指在生產(chǎn)過(guò)程的控制，是為了防止在生產(chǎn)過(guò)程中由于空氣流動(dòng)產(chǎn)生的污染和交叉污染。在沒(méi)有產(chǎn)品生產(chǎn)的過(guò)程中，企業(yè)可采取如設(shè)置值班風(fēng)機(jī)或降低風(fēng)機(jī)頻率等保持相對(duì)正壓的措施，并進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，要有數(shù)據(jù)證明這種運(yùn)行方式不會(huì)增加因潔凈區(qū)壓差改變而帶來(lái)的微粒和微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)。但一般而言，核心關(guān)鍵區(qū)域與不同級(jí)別的壓差不應(yīng)小于10pa。
4.問(wèn)：藥品gmp規(guī)定：口服液和固體制劑、腔道用藥（含直腸用藥）、表皮外用藥品等非無(wú)菌制劑生產(chǎn)的暴露工序區(qū)域及其直接接觸藥品的包裝材料最終處理的暴露工序區(qū)域，應(yīng)當(dāng)參照“無(wú)菌藥品”附錄中d級(jí)潔凈區(qū)的要求設(shè)置，企業(yè)可根據(jù)產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)和特性對(duì)該區(qū)域采取適當(dāng)?shù)奈⑸锉O(jiān)控措施?？诜腆w制劑車間生產(chǎn)潔凈區(qū)的走廊、清洗站、中間站等非生產(chǎn)功能間屬于藥品gmp規(guī)定的暴露工序嗎？
答：口服固體制劑車間生產(chǎn)潔凈區(qū)的走廊、清洗站、中間站應(yīng)屬于輔助功能區(qū)域，盡管不屬于某個(gè)工序，但卻是整個(gè)口服固體制劑生產(chǎn)過(guò)程各工序相互銜接的區(qū)域。該區(qū)域是否參照無(wú)菌藥品附錄中d級(jí)潔凈區(qū)的要求設(shè)置，主要取決于企業(yè)在生產(chǎn)過(guò)程中所采用的容器及其操作。如果容器是敞口的，或在上述區(qū)域中有將容器打開(kāi)進(jìn)行的操作，那么上述區(qū)域應(yīng)參照無(wú)菌藥品附錄中d級(jí)潔凈區(qū)的要求設(shè)置。
5.問(wèn)：口服固體制劑潔凈要求是否必須要達(dá)到d級(jí)區(qū)的要求？如果只是參照，那在潔凈環(huán)境測(cè)試應(yīng)依照何種標(biāo)準(zhǔn)？比如口服中藥固體制劑的中藥藥材粉碎和提取清膏的環(huán)境要求應(yīng)當(dāng)是怎樣的？
答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》附錄5中藥制劑第十三條規(guī)定：中藥飲片經(jīng)粉碎、過(guò)篩、混合后直接入藥的，上述操作的廠房應(yīng)當(dāng)能夠密閉，有良好的通風(fēng)、除塵等設(shè)施，人員、物料進(jìn)出及生產(chǎn)操作應(yīng)當(dāng)參照潔凈區(qū)管理。因此，中藥材在凈制后的粉碎可在非潔凈的控制區(qū)域內(nèi)生產(chǎn)。對(duì)于中藥材經(jīng)過(guò)粉碎后用于中藥提取的，規(guī)范沒(méi)有明確，企業(yè)應(yīng)結(jié)合提取工藝進(jìn)行分析。一般情況下此種中藥材粉碎的生產(chǎn)環(huán)境并無(wú)特殊要求。
附錄5中藥制劑第十一條規(guī)定：中藥提取、濃縮、收膏工序宜采用密閉系統(tǒng)進(jìn)行操作，并在線進(jìn)行清潔，以防止污染和交叉污染。采用密閉系統(tǒng)生產(chǎn)的，其操作環(huán)境可在非潔凈區(qū)；采用敞口方式生產(chǎn)的，其操作環(huán)境應(yīng)當(dāng)與其制劑配制操作區(qū)的潔凈度級(jí)別相適應(yīng)。因此，企業(yè)應(yīng)根據(jù)提取設(shè)備的選型、生產(chǎn)操作的方式確定提取的環(huán)境是非潔凈區(qū)還是潔凈區(qū)。如果確定應(yīng)在潔凈區(qū)生產(chǎn)的，則該潔凈區(qū)通常應(yīng)符合d級(jí)區(qū)的要求。
6.問(wèn)：口服固體制劑生產(chǎn)的暴露工序應(yīng)參照無(wú)菌藥品附錄中d級(jí)潔凈區(qū)的要求設(shè)置。請(qǐng)問(wèn)其工作服的清洗需要在d級(jí)潔凈區(qū)嗎？
答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》沒(méi)有強(qiáng)制在d級(jí)區(qū)進(jìn)行工作服的清洗。為了減少懸浮粒子和微生物的污染，企業(yè)應(yīng)結(jié)合自身產(chǎn)品情況以及人流、更衣設(shè)計(jì)進(jìn)行評(píng)價(jià)，自行決定是否將工作服放在d級(jí)潔凈區(qū)進(jìn)行清洗
新修訂藥品gmp實(shí)施解答
（七）1.問(wèn)：無(wú)菌藥品需共線生產(chǎn)時(shí)，可行性評(píng)估應(yīng)考慮哪些方面？
答：新修訂藥品gmp第四十六條
（一）至
（六）對(duì)生產(chǎn)區(qū)廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備作了明確的規(guī)定。建議從以下方面進(jìn)行評(píng)估：
1、共線系指藥品生產(chǎn)中，有多個(gè)產(chǎn)品使用共用的廠房、設(shè)施、設(shè)備等情況。
2、四十六條明確規(guī)定：
（二）生產(chǎn)特殊性質(zhì)的藥品，如高致敏性藥品（如青霉素類）或生物制品（如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品），必須采用專用和獨(dú)立的廠房、生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備。青霉素類藥品產(chǎn)塵量大的操作區(qū)域應(yīng)當(dāng)保持相對(duì)負(fù)壓，排至室外的廢氣應(yīng)當(dāng)經(jīng)凈化處理并符合要求，排風(fēng)口應(yīng)當(dāng)遠(yuǎn)離其他空氣凈化系統(tǒng)的進(jìn)風(fēng)口；
（三）生產(chǎn)β-內(nèi)酰胺結(jié)構(gòu)類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設(shè)施（如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備，并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴(yán)格分開(kāi)；
（四）生產(chǎn)某些激素類、細(xì)胞毒性類、高活性化學(xué)藥品應(yīng)當(dāng)使用專用設(shè)施（如獨(dú)立的空氣凈化系統(tǒng)）和設(shè)備；特殊情況下，如采取特別防護(hù)措施并經(jīng)過(guò)必要的驗(yàn)證，上述藥品制劑則可通過(guò)階段性生產(chǎn)方式共用同一生產(chǎn)設(shè)施和設(shè)備；
（五）用于上述第（二）、（三）、（四）項(xiàng)的空氣凈化系統(tǒng)，其排風(fēng)應(yīng)當(dāng)經(jīng)凈化處理。
3、共線生產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，應(yīng)根據(jù)實(shí)際產(chǎn)品的具體問(wèn)題，做具體分析；
4、對(duì)于
（二）、（三）、（四）以外產(chǎn)品，可參照以下幾個(gè)方面進(jìn)行評(píng)估：
1）擬共線生產(chǎn)品種的特性，如：
☆ 產(chǎn)品類別（如：化學(xué)藥品、中藥制劑、生物制品、藥用輔料）
☆ 毒性（如：ld50、是否具有細(xì)胞毒性、治療窗窄）
☆ 活性
☆ 致敏性
☆ 溶解度
☆ 是否為活性微生物
☆ 性狀（如：顏色、氣味）
☆ 其他
2）共線生產(chǎn)品種的工藝
☆ 最終滅菌或非最終滅菌
☆ 采用生物過(guò)程進(jìn)行生產(chǎn)（生物安全性風(fēng)險(xiǎn)）
☆ 生產(chǎn)過(guò)程中所用物料的特性（如溶媒、小牛血清）
☆ 其他
3）共線生產(chǎn)品種的預(yù)定用途
☆ 給藥途徑（如口服、外用、肌肉注射、靜脈注射、鞘膜內(nèi)注射等）
☆ 臨床適應(yīng)癥
☆ 用藥禁忌、配伍禁忌或聯(lián)合用藥
☆ 用藥對(duì)象（如老年人、孕婦、兒童）
☆ 用藥劑量
☆ 慢性病用藥或長(zhǎng)期用藥（藥品在體內(nèi)是否蓄積并產(chǎn)生毒性）
☆ 其他
5、經(jīng)可行性評(píng)估確定可以共線生產(chǎn)的，企業(yè)應(yīng)列出共線生產(chǎn)涉及的廠房、設(shè)施、設(shè)備和品種的清單，并明確所采取防止交叉污染的措施，如采用階段性生產(chǎn)方式、設(shè)備的清潔及其驗(yàn)證、生產(chǎn)計(jì)劃的合理安排、部分風(fēng)險(xiǎn)高的工序采用專用設(shè)備或容器具等。
2.問(wèn)：最終滅菌的高污染風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品灌裝的潔凈度級(jí)別如何確定？除了符合附錄1“無(wú)菌藥品”“最終滅菌產(chǎn)品生產(chǎn)操作示例”中“c級(jí)背景下的局部a級(jí)”要求這一種做法外，“c級(jí)背景下的a級(jí)送風(fēng)”這種做法是否可以接受？如果可以接受，那“c級(jí)背景下的a級(jí)送風(fēng)”是否需要做懸浮粒子的連續(xù)監(jiān)測(cè)？
答：附錄1“無(wú)菌藥品”中的生產(chǎn)操作示例只是為企業(yè)選擇合理的生產(chǎn)操作環(huán)境提供參考，實(shí)際企業(yè)可按附錄1“無(wú)菌藥品”第七條 的規(guī)定，“根據(jù)產(chǎn)品特性、工藝和設(shè)備等因素，確定無(wú)菌藥品生產(chǎn)用潔凈區(qū)的級(jí)別。每一步生產(chǎn)操作的環(huán)境都應(yīng)當(dāng)達(dá)到適當(dāng)?shù)膭?dòng)態(tài)潔凈度標(biāo)準(zhǔn)，盡可能降低產(chǎn)品或處理的物料被微?；蛭⑸镂廴镜娘L(fēng)險(xiǎn)。”
因此，企業(yè)可以根據(jù)第七條的原則對(duì)相同的生產(chǎn)操作選擇不同潔凈度級(jí)別的環(huán)境。
生產(chǎn)高污染風(fēng)險(xiǎn)的最終滅菌產(chǎn)品的，如果企業(yè)對(duì)灌裝區(qū)采用c級(jí)背景下的a級(jí)送風(fēng)，也可以被接受。對(duì)a級(jí)送風(fēng)區(qū)域不需要做懸浮粒子的連續(xù)監(jiān)測(cè)。
3.問(wèn)：附錄1“無(wú)菌藥品”第十三條的“非最終滅菌產(chǎn)品的無(wú)菌生產(chǎn)操作示例”注（2）中的a級(jí)送風(fēng)環(huán)境應(yīng)如何理解？對(duì)該區(qū)域如何進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測(cè)？
答：
1、參照pi032-2-2010，“a級(jí)送風(fēng)”有如下確認(rèn)要求：
☆ 確認(rèn)僅是靜態(tài)要求，靜態(tài)是指送風(fēng)打開(kāi)，灌裝機(jī)運(yùn)行，且無(wú)操作人員干預(yù)的狀態(tài)；
☆ 應(yīng)檢測(cè)非活性塵粒，并符合a級(jí)要求。探頭應(yīng)位于過(guò)濾空氣的供應(yīng)點(diǎn)上方；
☆ 應(yīng)進(jìn)行煙霧試驗(yàn)，不要求有單向流，但應(yīng)證明對(duì)瓶子的有效保護(hù)，并證明沒(méi)有房間的空氣卷入/混入需有效保護(hù)的空間；
☆ 應(yīng)有氣流速度的限度標(biāo)準(zhǔn)并說(shuō)明理由。請(qǐng)注意，由于軋蓋的風(fēng)險(xiǎn)與產(chǎn)品暴露的灌裝受污染的有所不同，規(guī)范并不強(qiáng)求“a級(jí)送風(fēng)”的風(fēng)速與a級(jí)區(qū)相同。
2、“a級(jí)送風(fēng)”區(qū)域的環(huán)境監(jiān)測(cè)要求
☆ 企業(yè)應(yīng)通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，規(guī)定非活性塵粒和微生物污染的監(jiān)測(cè)要求（企業(yè)自定，無(wú)法定要求）。
☆ 不需要對(duì)該區(qū)域的懸浮粒子進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測(cè)。
4.問(wèn)：如何確保非最終滅菌產(chǎn)品密封系統(tǒng)的完整性？如何進(jìn)行容器-密封件完整性驗(yàn)證？
答：非最終滅菌產(chǎn)品軋蓋前應(yīng)視為處于未完全密封狀態(tài)，小瓶壓塞后應(yīng)盡快完成軋蓋。如軋蓋前離開(kāi)無(wú)菌操作區(qū)/間，應(yīng)采取適當(dāng)措施防止產(chǎn)品受到污染。以西林瓶灌裝的產(chǎn)品為例，產(chǎn)品的密封性是由西林瓶和膠塞的匹配度來(lái)決定的。為了確保產(chǎn)品容器-密封件的完整性，企業(yè)應(yīng)：
1)選擇合適的西林瓶、膠塞及鋁蓋組成產(chǎn)品的密封系統(tǒng)。應(yīng)該認(rèn)識(shí)到，鋁蓋只是起到固定膠塞的作用，真正產(chǎn)品的密封性是由西林瓶和膠塞決定。在產(chǎn)品的密封系統(tǒng)確定以后，應(yīng)進(jìn)行定位器-密封件的完整性驗(yàn)證（參見(jiàn)藥品生產(chǎn)驗(yàn)證指南-2003第三篇第四章附錄一或usp通則推薦的其它適當(dāng)方法）。西林瓶、膠塞、鋁蓋的規(guī)格或供應(yīng)商變更時(shí)，應(yīng)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，應(yīng)重新進(jìn)行容器-密封系統(tǒng)的驗(yàn)證。
2)企業(yè)對(duì)購(gòu)入的西林瓶和膠塞應(yīng)按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)嚴(yán)格控制，尤其要對(duì)西林瓶和膠塞的尺寸和公差進(jìn)行檢測(cè)，以保證西林瓶和膠塞在尺寸和公差上具有良好的匹配度，能確保產(chǎn)品的密封性。
企業(yè)還有必要在日常生產(chǎn)中，對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行抽檢，檢查鋁蓋是否存在松動(dòng)現(xiàn)象，避免出現(xiàn)影響密封完整性的不利因素。
5.問(wèn)：無(wú)菌灌裝小瓶離開(kāi)無(wú)菌操作區(qū)至軋蓋前，處理小瓶的環(huán)境條件有哪些要求？
答：本題不僅適用于凍干瓶，而且適用于所有無(wú)菌灌裝瓶。須特別注意，為了避免產(chǎn)品在這個(gè)階段被污染，不只是一個(gè)，而是有好幾個(gè)因素都很重要，如瓶塞的組合設(shè)計(jì)、限定操作人員的進(jìn)入、對(duì)操作人員良好的培訓(xùn)、手動(dòng)干預(yù)及跟蹤措施的完整程序，以及適當(dāng)?shù)沫h(huán)境條件。歐盟要求設(shè)置經(jīng)過(guò)徹底驗(yàn)證的瓶塞錯(cuò)位或缺塞探測(cè)系統(tǒng)，我國(guó)規(guī)范附錄對(duì)此無(wú)法規(guī)要求。
在已壓塞小瓶的鋁蓋完成軋蓋之前，無(wú)菌灌裝小瓶的密封系統(tǒng)尚沒(méi)最終完成。小瓶的壓蓋可以采用經(jīng)滅菌的蓋以無(wú)菌操作形式完成（俗稱b+a），也可在無(wú)菌區(qū)之外以潔凈的方式完成（俗稱c+a及d+a）。對(duì)于凍干產(chǎn)品而言，從灌裝機(jī)到凍干機(jī)之間的產(chǎn)品轉(zhuǎn)移，應(yīng)當(dāng)在b級(jí)背景的a級(jí)保護(hù)下（例如，層流車）完成，并在a級(jí)送風(fēng)下，轉(zhuǎn)移至軋蓋機(jī)。對(duì)于液體產(chǎn)品和粉末而言，從無(wú)菌加工區(qū)域轉(zhuǎn)移到軋蓋機(jī)應(yīng)有a級(jí)送風(fēng)。所有產(chǎn)品的軋蓋，都應(yīng)當(dāng)在a級(jí)送風(fēng)下完成。
當(dāng)軋蓋在無(wú)菌區(qū)內(nèi)進(jìn)行時(shí)，瓶蓋的滅菌是強(qiáng)制性的，這是由無(wú)菌生產(chǎn)的通則要求所決定的。
如果軋蓋作為“潔凈工藝”，即c+a及d+a來(lái)實(shí)施，液體產(chǎn)品和粉劑的連接無(wú)菌加工區(qū)域和軋蓋機(jī)的傳輸帶、全壓塞凍干瓶從凍干機(jī)至軋蓋機(jī)的運(yùn)輸，以及軋蓋機(jī)本身，都需要a級(jí)送風(fēng)。
歐盟規(guī)定軋蓋機(jī)所處潔凈室的最低要求是d級(jí)。企業(yè)應(yīng)說(shuō)明選擇適當(dāng)潔凈間的理由。我國(guó)目前也同意采用這一標(biāo)準(zhǔn)。
6.問(wèn)：注射劑（最終滅菌或非最終滅菌）生產(chǎn)廠房設(shè)計(jì)或改造中，是否允許“一頭多尾”或“多頭多尾”或“多頭一尾”的廠房設(shè)計(jì)？
答：應(yīng)遵循質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理的原則，具體問(wèn)題具體分析，可從以下幾方面加以考慮：
☆ 產(chǎn)品的均一性（如何劃分批次或亞批）
☆ 產(chǎn)品的可追溯性（產(chǎn)品是否可追溯到具體的每一臺(tái)生產(chǎn)設(shè)備）
☆ 異常情況處理（如設(shè)備發(fā)生故障）
☆ 生產(chǎn)工藝驗(yàn)證（包括培養(yǎng)基模擬灌裝試驗(yàn)）的設(shè)計(jì)
☆ 無(wú)菌操作時(shí)各條生產(chǎn)線之間的相互干擾（如人員的干擾，需以無(wú)菌操作房間的氣流流型試驗(yàn)作為證據(jù)之一）
新修訂藥品gmp實(shí)施解答
（八）1.口服固體制劑的空氣凈化系統(tǒng)在不生產(chǎn)時(shí)間停運(yùn)，在生產(chǎn)前的一定時(shí)間前開(kāi)啟，并經(jīng)過(guò)驗(yàn)證，該時(shí)間段可以到達(dá)自凈。這種做法是否符合藥品gmp的要求？
答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范要求藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)根據(jù)藥品品種、生產(chǎn)操作要求及外部環(huán)境狀況等配置空調(diào)凈化系統(tǒng)，使生產(chǎn)區(qū)有效通風(fēng)，并有溫度、濕度控制和空氣凈化過(guò)濾，保證藥品的生產(chǎn)環(huán)境符合要求。
企業(yè)在對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行設(shè)計(jì)、確認(rèn)、運(yùn)行、管理時(shí)需要考慮多種因素對(duì)于生產(chǎn)環(huán)境的影響，并不能僅從
一、兩個(gè)方面考慮問(wèn)題。如果企業(yè)的空氣凈化系統(tǒng)采取所問(wèn)問(wèn)題的方式，企業(yè)在進(jìn)行驗(yàn)證時(shí)應(yīng)考慮到停運(yùn)的時(shí)間、環(huán)境的溫濕度、不同季節(jié)環(huán)境中可能存在的菌種、芽孢等最差條件，并進(jìn)行充分驗(yàn)證。空氣凈化系統(tǒng)停運(yùn)后重新開(kāi)啟，無(wú)額外的消毒措施，只單純依靠自凈時(shí)間控制，很多時(shí)候容易導(dǎo)致產(chǎn)品微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)。
2.制劑的原輔料稱量室應(yīng)如何專門設(shè)計(jì)，或者說(shuō)在規(guī)范上有什么具體要求？專門的措施是指什么？是否所有物料都要在不同操作間進(jìn)行？如果所用物料種類較多應(yīng)如何進(jìn)行設(shè)計(jì)？
答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第五十二條規(guī)定：制劑的原輔料稱量通常應(yīng)當(dāng)在專門設(shè)計(jì)的稱量室內(nèi)進(jìn)行。
稱量過(guò)程，尤其是某些固體制劑稱量是一個(gè)產(chǎn)塵量大的過(guò)程。且在進(jìn)行原輔料稱量時(shí)，一段時(shí)間內(nèi)會(huì)對(duì)一個(gè)制劑產(chǎn)品的多個(gè)物料進(jìn)行稱量，如果企業(yè)的品種多、產(chǎn)量大，該稱量間的使用負(fù)荷也較大，還涉及能否進(jìn)行快速清潔，提高生產(chǎn)效率等問(wèn)題。
針對(duì)這一特點(diǎn)，“專門設(shè)計(jì)”主要是指稱量區(qū)域如何有效地降低污染及交叉污染的措施。這些措施及帶來(lái)的操作應(yīng)該是可持續(xù)、可操作的。企業(yè)應(yīng)根據(jù)生產(chǎn)的實(shí)際情況進(jìn)行設(shè)計(jì)，可采用強(qiáng)制氣流組織的稱量罩、相對(duì)負(fù)壓等各種設(shè)計(jì)方式，以最大限度地降低污染和交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。
藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范并沒(méi)有強(qiáng)制要求所有物料都要在不同操作間進(jìn)行。企業(yè)應(yīng)對(duì)物料進(jìn)行綜合分析，根據(jù)物料的特性、活性和毒性等進(jìn)行評(píng)估，來(lái)確定是否需要分成不同操作間進(jìn)行稱量。另外，企業(yè)在設(shè)計(jì)稱量流程時(shí)還應(yīng)根據(jù)各種物料交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)考慮規(guī)定稱量的順序及相應(yīng)的清潔控制程序。
3.產(chǎn)塵操作間（如取樣、稱量、粉碎、混合等）防止粉塵擴(kuò)散的措施有兩種：（1）房間空氣直排并保持相對(duì)負(fù)壓，（2）設(shè)置捕塵裝置。是否采取二者中的一種方法即可？
答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第五十三條規(guī)定：產(chǎn)塵操作間（如干燥物料或產(chǎn)品的取樣、稱量、混合、包裝等操作間）應(yīng)當(dāng)保持相對(duì)負(fù)壓或采取專門的措施，防止粉塵擴(kuò)散、避免交叉污染并便于清潔。
藥品gmp沒(méi)有明確企業(yè)必須采取什么樣的措施。企業(yè)應(yīng)當(dāng)綜合物料特性、工藝操作要求等多方面因素進(jìn)行評(píng)價(jià)，確定采用一種還是多種措施來(lái)防止粉塵擴(kuò)散、避免交叉污染。但應(yīng)當(dāng)注意的是無(wú)論采取何種措施，都要確保這一種或兩種措施的有效性。
4.中控室可以在生產(chǎn)區(qū)，與生產(chǎn)共用空調(diào)系統(tǒng)，那么進(jìn)行內(nèi)毒素、血凝效果（二者均為活性檢定）檢測(cè)是否可行？潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測(cè)的準(zhǔn)備和培養(yǎng)能否也在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)的中間控制區(qū)進(jìn)行？
答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第五十六條規(guī)定：生產(chǎn)區(qū)內(nèi)可設(shè)中間控制區(qū)域，但中間控制操作不得給藥品帶來(lái)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。中控室進(jìn)行的檢驗(yàn)或測(cè)試的項(xiàng)目是那些諸如測(cè)試片重、裝量、ph、水分等的項(xiàng)目，一般不會(huì)給生產(chǎn)線上的產(chǎn)品帶來(lái)顯著影響。檢驗(yàn)過(guò)程有可能對(duì)正常生產(chǎn)的產(chǎn)品產(chǎn)生影響，或?qū)е挛廴净蚪徊嫖廴镜娘L(fēng)險(xiǎn)，因此，《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第六十三條規(guī)定：質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室通常應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)區(qū)分開(kāi)。
內(nèi)毒素和血凝效果檢測(cè)均有可能引入陽(yáng)性對(duì)照，管理不善的話，所用的陽(yáng)性物質(zhì)存在影響正常生產(chǎn)的潛在可能性；在中控區(qū)內(nèi)進(jìn)行環(huán)境檢測(cè)樣品的準(zhǔn)備和培養(yǎng)，培養(yǎng)基是富營(yíng)養(yǎng)的物質(zhì)，易受污染，而培養(yǎng)后一般都有微生物生長(zhǎng)，生產(chǎn)區(qū)域內(nèi)易產(chǎn)生污染，因此都不建議在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)進(jìn)行上述試驗(yàn)。企業(yè)應(yīng)對(duì)以上的項(xiàng)目進(jìn)行評(píng)估，如果執(zhí)意要采用所提問(wèn)題中的方式，則可能需要采取額外的控制措施。
5.倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)的常溫庫(kù)是否必須對(duì)溫濕度進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測(cè)？是否只對(duì)于有特殊儲(chǔ)存要求的物料應(yīng)當(dāng)連續(xù)檢測(cè)？如果倉(cāng)庫(kù)只存放紙箱，是否也需要連續(xù)監(jiān)測(cè)溫濕度呢？
答：溫濕度監(jiān)測(cè)的目的是為了掌握物料所處的環(huán)境狀況，進(jìn)而確定對(duì)物料的質(zhì)量是否產(chǎn)生影響。
由于各企業(yè)的物料性質(zhì)、所處氣候環(huán)境、倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)控制溫濕度的方式等各不相同，藥品生產(chǎn)管理規(guī)范并沒(méi)有強(qiáng)制要求一定要對(duì)倉(cāng)庫(kù)溫濕度進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測(cè)，但溫濕度的監(jiān)測(cè)方式應(yīng)當(dāng)滿足對(duì)于倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)域內(nèi)物料或產(chǎn)品的管理要求。
企業(yè)應(yīng)綜合考慮物料或產(chǎn)品的性質(zhì)、所處氣候環(huán)境、倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)實(shí)現(xiàn)溫濕度控制的方式，以及該控制方式的有效性等多個(gè)方面因素，確定是否采取連續(xù)監(jiān)測(cè)的方式。
6.口服固體制劑的潔凈區(qū)微生物監(jiān)測(cè)也需要?jiǎng)討B(tài)進(jìn)行嗎？若需要，其標(biāo)準(zhǔn)是否與d級(jí)一致？什么樣的微生物監(jiān)控措施才是適當(dāng)?shù)模?/p>
答：口服固體制劑的生產(chǎn)一般在d級(jí)下進(jìn)行，通常不需要對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行動(dòng)態(tài)微生物監(jiān)控，而應(yīng)定期對(duì)微生物污染的水平進(jìn)行監(jiān)測(cè)和評(píng)估。d級(jí)動(dòng)態(tài)微生物監(jiān)控標(biāo)準(zhǔn)可以參考藥品gmp附錄1無(wú)菌藥品第十一條。
微生物監(jiān)控所采取的措施應(yīng)與風(fēng)險(xiǎn)相適應(yīng)。企業(yè)應(yīng)該結(jié)合產(chǎn)品實(shí)際、生產(chǎn)管理以及人員管理等自身具體情況來(lái)確定可行的監(jiān)控措施，積累必要的數(shù)據(jù)進(jìn)行評(píng)估，建立能夠識(shí)別出污染的指標(biāo)，最終達(dá)到保證產(chǎn)品質(zhì)量的目的。
新修訂藥品gmp實(shí)施解答
（九）1.問(wèn)：潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測(cè)的準(zhǔn)備和培養(yǎng)能否在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)中間控制區(qū)進(jìn)行
答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》對(duì)中間控制區(qū)域和質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室如何設(shè)置進(jìn)行了規(guī)定：第五十六條 生產(chǎn)區(qū)內(nèi)可設(shè)中間控制區(qū)域，但中間控制操作不得給藥品帶來(lái)質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)；第六十三條 質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室通常應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)區(qū)分開(kāi)。生物檢定、微生物和放射性同位素的實(shí)驗(yàn)室還應(yīng)當(dāng)彼此分開(kāi)。
由于藥品檢驗(yàn)（包括中間控制）往往會(huì)使用多種試劑、試液，同時(shí)會(huì)產(chǎn)生實(shí)驗(yàn)后的廢棄物，所以中間控制實(shí)驗(yàn)室的設(shè)置，必須要考慮對(duì)藥品質(zhì)量的影響。對(duì)于環(huán)境監(jiān)測(cè)用培養(yǎng)皿的準(zhǔn)備和培養(yǎng)能否在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)進(jìn)行，最主要的是評(píng)價(jià)其對(duì)藥品生產(chǎn)帶來(lái)的微生物方面的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)。
由于環(huán)境監(jiān)測(cè)所用培養(yǎng)基富含營(yíng)養(yǎng)成分，容易長(zhǎng)菌，如在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)配制、準(zhǔn)備和培養(yǎng)，會(huì)極大增加藥品生產(chǎn)過(guò)程中的微生物污染風(fēng)險(xiǎn)。因此，不建議在生產(chǎn)區(qū)內(nèi)中間控制區(qū)進(jìn)行潔凈區(qū)環(huán)境監(jiān)測(cè)的準(zhǔn)備和培養(yǎng)。
2.問(wèn)：印刷包裝材料是否必須儲(chǔ)存于專庫(kù)，同時(shí)由專人進(jìn)行管理？
答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第一百二十五條規(guī)定，印刷包裝材料應(yīng)當(dāng)由專人保管，并按照操作規(guī)程和需求量發(fā)放。
印刷包裝材料上標(biāo)識(shí)了企業(yè)信息、產(chǎn)品信息等內(nèi)容，如外觀發(fā)生變化將會(huì)產(chǎn)生許多不良影響。同時(shí)，如果保管不善，流出企業(yè)被非法利用，可能對(duì)患者造成嚴(yán)重風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)企業(yè)的聲譽(yù)也會(huì)產(chǎn)生不良影響。
為了最大限度地避免混淆和差錯(cuò)，《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》對(duì)印刷包裝材料的儲(chǔ)存和管理提出了一些要求，如企業(yè)應(yīng)采取設(shè)置專門區(qū)域妥善存放，未經(jīng)批準(zhǔn)人員不得進(jìn)入；切割式標(biāo)簽或其他散裝印刷包裝材料應(yīng)當(dāng)分別置于密閉容器內(nèi)儲(chǔ)運(yùn)等各種措施。采用專庫(kù)管理是最好的控制措施之一。但是，是否必須用專庫(kù)，企業(yè)可以在避免混淆和差錯(cuò)的前提下，根據(jù)自身情況進(jìn)行評(píng)估后確定。
3.問(wèn)：新版藥品gmp規(guī)定：通常應(yīng)當(dāng)有單獨(dú)的物料取樣區(qū)。我公司生產(chǎn)普通口服中藥固體制劑的企業(yè)，所用輔料量很少，是否還需要設(shè)立單獨(dú)的取樣間？物料取樣區(qū)是否可以采取取樣車取樣的方式？
答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第六十二條規(guī)定，通常應(yīng)當(dāng)有單獨(dú)的物料取樣區(qū)。取樣區(qū)的空氣潔凈度級(jí)別應(yīng)當(dāng)與生產(chǎn)要求一致。如在其他區(qū)域或采用其他方式取樣，應(yīng)當(dāng)能夠防止污染或交叉污染。
從生產(chǎn)管理及防止污染、交叉污染、混淆和差錯(cuò)的角度分析，通常情況下，藥品生產(chǎn)企業(yè)的取樣作業(yè)較為繁重，應(yīng)當(dāng)設(shè)立單獨(dú)的物料取樣區(qū)。如果企業(yè)防止污染和交叉污染的措施得當(dāng)，風(fēng)險(xiǎn)可控，且取樣工作量較小，可以考慮在與生產(chǎn)要求一致的潔凈環(huán)境下進(jìn)行取樣。對(duì)產(chǎn)生粉塵較多的物料或大批量、多批次的物料進(jìn)行取樣時(shí)，因?yàn)楫a(chǎn)生的粉塵會(huì)在取樣車放置的區(qū)域飛揚(yáng)，不易控制污染和交叉污染；或者取樣件數(shù)、取樣數(shù)量、取樣器具等的管理在取樣車內(nèi)也不易操作，易產(chǎn)生差錯(cuò)。故以上幾種情況不建議使用取樣車。
4.問(wèn)：中藥提取車間和制劑車間在一個(gè)建筑物內(nèi)，但左右分開(kāi)。如果想兩個(gè)車間的物料共用一個(gè)電梯，可以嗎？
答：兩車間共用電梯，容易產(chǎn)生的質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)是物料間的污染和交叉污染。企業(yè)應(yīng)對(duì)中藥提取車間和制劑車間生產(chǎn)的產(chǎn)品、所用的物料進(jìn)行分析，結(jié)合電梯的使用方式來(lái)確定共用同一電梯是否會(huì)有污染、交叉污染的風(fēng)險(xiǎn)。如風(fēng)險(xiǎn)較大，且采取相應(yīng)措施后仍不能將風(fēng)險(xiǎn)控制在可接受范圍內(nèi)時(shí)，則不能共用；如風(fēng)險(xiǎn)較小，或采取措施后能夠?qū)L(fēng)險(xiǎn)控制在可接受的范圍內(nèi)，則可以共用。值得注意的是，如果擬采取控制或清潔等防止污染或交叉污染的措施來(lái)降低風(fēng)險(xiǎn)，需要在該措施實(shí)施后進(jìn)行評(píng)價(jià)。
5.問(wèn)：生產(chǎn)區(qū)內(nèi)如何設(shè)置休息區(qū)？是否一定要進(jìn)行完全隔離呢？對(duì)于原料藥生產(chǎn)企業(yè)，原料藥的合成區(qū)內(nèi)如何設(shè)計(jì)休息區(qū)？
答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范對(duì)于休息室的要求主要是從對(duì)生產(chǎn)區(qū)、倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)和質(zhì)量控制區(qū)是否造成不良影響的角度進(jìn)行了要求。從藥品gmp的角度出發(fā)，只要休息區(qū)不會(huì)影響生產(chǎn)區(qū)、倉(cāng)儲(chǔ)區(qū)和質(zhì)量控制區(qū)，采用何種方式設(shè)置均可行。
實(shí)際設(shè)置休息區(qū)時(shí)，企業(yè)還要考慮相關(guān)操作對(duì)于在休息區(qū)人員的影響如安全、勞動(dòng)保護(hù)等因素。例如：原料藥的合成區(qū)域若為防爆區(qū)域，且按照甲類防火建筑設(shè)計(jì)，那么在該區(qū)域就不能設(shè)計(jì)休息區(qū)。原料藥生產(chǎn)還經(jīng)常使用大量毒性有機(jī)溶劑，還應(yīng)符合保證員工職業(yè)健康安全的相關(guān)法律法規(guī)。
6.問(wèn)：設(shè)備所用的潤(rùn)滑劑、冷卻劑是否必須采用食用級(jí)的？不與藥品直接接觸的地方是否可以不采用食品級(jí)滑潤(rùn)油，如液體灌裝機(jī)的傳動(dòng)部分？
答：藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范對(duì)于設(shè)備所用潤(rùn)滑劑的使用提出了要求，要求不得對(duì)藥品或容器造成污染，并應(yīng)當(dāng)盡可能使用食用級(jí)或級(jí)別相當(dāng)?shù)臐?rùn)滑劑。
除非出現(xiàn)不能的客觀情形，都應(yīng)當(dāng)使用食用級(jí)或級(jí)別相當(dāng)?shù)臐?rùn)滑劑。因?yàn)闈?rùn)滑劑一旦對(duì)產(chǎn)品產(chǎn)生污染，可能導(dǎo)致藥品的安全性受到影響。如果某些設(shè)備因一些特殊原因不能使用食用級(jí)或級(jí)別相當(dāng)?shù)臐?rùn)滑劑，則需要設(shè)備具有嚴(yán)格的密封保障設(shè)施，并定期維護(hù)該設(shè)施，同時(shí)還要考慮維修時(shí)防止對(duì)潔凈區(qū)的污染
新修訂藥品gmp實(shí)施解答
（十）1.問(wèn)：如果在向中國(guó)食品藥品檢定研究院購(gòu)買法定標(biāo)準(zhǔn)品和對(duì)照品時(shí)，由于缺貨，無(wú)法買到，導(dǎo)致企業(yè)原輔料無(wú)法全檢，應(yīng)如何處理？
答：企業(yè)應(yīng)當(dāng)首先考慮從法定機(jī)構(gòu)購(gòu)買標(biāo)準(zhǔn)品和對(duì)照品。如果由于缺貨而無(wú)法買到，應(yīng)及時(shí)向國(guó)家食品藥品監(jiān)管局及中檢院反映。
企業(yè)也可以使用自制工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌穼?duì)物料進(jìn)行檢驗(yàn)，藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范也對(duì)標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返墓芾硖岢隽嗣鞔_要求，企業(yè)如需自制工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌罚瑧?yīng)當(dāng)建立工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返馁|(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)以及制備、鑒別、檢驗(yàn)、批準(zhǔn)和貯存的操作規(guī)程，每批工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌窇?yīng)當(dāng)用法定標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌愤M(jìn)行標(biāo)化，并確定有效期，還應(yīng)當(dāng)通過(guò)定期標(biāo)化證明工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返男r(jià)或含量在有效期內(nèi)保持穩(wěn)定。標(biāo)化的過(guò)程和結(jié)果應(yīng)當(dāng)有相應(yīng)的記錄。
如果確實(shí)在法定機(jī)構(gòu)無(wú)法購(gòu)得對(duì)照品或標(biāo)準(zhǔn)品，企業(yè)可通過(guò)其他經(jīng)驗(yàn)證的方法對(duì)原輔料進(jìn)行質(zhì)量檢驗(yàn)，或使用按要求管理的自制工作標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌穼?duì)原輔料進(jìn)行檢驗(yàn)，并應(yīng)及時(shí)關(guān)注國(guó)家相關(guān)部門的對(duì)照品或標(biāo)準(zhǔn)品的發(fā)布信息。企業(yè)一旦購(gòu)買到法定標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌分?，?yīng)重新對(duì)前一階段所用的工作對(duì)照品或標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行標(biāo)化，以及時(shí)糾正標(biāo)準(zhǔn)品或?qū)φ掌返臋z驗(yàn)誤差或偏差，進(jìn)而對(duì)該期間所檢驗(yàn)的原輔料進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，最終確認(rèn)對(duì)產(chǎn)品是否造成影響。
2.問(wèn)：我公司對(duì)直接接觸藥品的包裝材料（玻璃安瓿、膠塞、pvc和鋁箔）沒(méi)有能力進(jìn)行全檢，現(xiàn)在只是要求包材生產(chǎn)企業(yè)隨貨同行的供應(yīng)商出廠檢驗(yàn)報(bào)告書(shū)，自己只檢查外觀和尺寸，是否可以？
答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第一百二十條規(guī)定：與藥品直接接觸的包裝材料和印刷包裝材料的管理和控制要求與原輔料相同。但考慮到藥品生產(chǎn)企業(yè)對(duì)藥包材的檢測(cè)能力，企業(yè)應(yīng)至少?gòu)娜齻€(gè)方面控制此類包材的質(zhì)量：第一是對(duì)供應(yīng)商審計(jì)，對(duì)供應(yīng)商的生產(chǎn)和質(zhì)量管理體系進(jìn)行深入審計(jì)；第二是供應(yīng)商的質(zhì)量檢驗(yàn)，確認(rèn)供應(yīng)商的質(zhì)量檢驗(yàn)?zāi)芰?；第三是科學(xué)建立公司的內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。
以上三個(gè)方面，均應(yīng)基于公司對(duì)直接接觸藥品的包裝材料對(duì)產(chǎn)品產(chǎn)生質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)的綜合評(píng)估基礎(chǔ)之上。例如，注射劑產(chǎn)品，如無(wú)法對(duì)玻璃安瓿進(jìn)行全檢，則企業(yè)必須對(duì)玻璃安瓿供應(yīng)商的生產(chǎn)安瓿的起始物料、生產(chǎn)過(guò)程和質(zhì)量管理體系進(jìn)行審計(jì)；企業(yè)還應(yīng)定期委托其他有能力的單位對(duì)安瓿進(jìn)行全檢，不僅確認(rèn)安瓿質(zhì)量，同時(shí)也確認(rèn)了安瓿生產(chǎn)企業(yè)的檢驗(yàn)?zāi)芰Γ蛔詈?，企業(yè)還應(yīng)當(dāng)根據(jù)產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)程度制定內(nèi)控質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，如耐水性、折斷力等檢測(cè)。
3.問(wèn)：藥品生產(chǎn)企業(yè)潔凈廠房空氣潔凈度環(huán)境參數(shù)的監(jiān)測(cè)標(biāo)準(zhǔn)與依據(jù)是什么？《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》未明確規(guī)定潔凈室的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，例如：換氣次數(shù)、溫度、濕度等，那么第三方在對(duì)潔凈室進(jìn)行潔凈度級(jí)別檢測(cè)確認(rèn)時(shí)應(yīng)采用何種標(biāo)準(zhǔn)？
答：《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》第四十二條規(guī)定：“廠房應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)?shù)恼彰?、溫度、濕度和通風(fēng)，確保生產(chǎn)和儲(chǔ)存的產(chǎn)品質(zhì)量以及相關(guān)設(shè)備性能不會(huì)直接或間接地受到影響”。企業(yè)應(yīng)結(jié)合產(chǎn)品和工藝特點(diǎn)確定潔凈區(qū)的溫度和濕度范圍。
關(guān)于潔凈室技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，我國(guó)有多個(gè)國(guó)標(biāo)均有所涉及，如：《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范》（gb50457-2008）、《潔凈室施工及驗(yàn)收規(guī)范》（gb 50591-2010）等。懸浮粒子、浮游菌、沉降菌的檢測(cè)方法可參考gb/t16292-2010、gb/t16293-2010、gb/t16294-2010等國(guó)標(biāo)。
iso14644對(duì)潔凈室的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)也有很強(qiáng)參考意義，另外國(guó)家食品藥品監(jiān)管局藥品認(rèn)證管理中心組織編寫(xiě)的《藥品gmp指南》中也列出了一些要求，如換氣次數(shù) d級(jí)動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)：6-20次/h；c級(jí)動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)：20-40次/h；b級(jí)動(dòng)態(tài)標(biāo)準(zhǔn)：40-60次/h等。
GMP實(shí)施指南書(shū)籍篇四
質(zhì)量保證要素
質(zhì)量系統(tǒng)gmp 實(shí)施指南
質(zhì)量保證要素
3.1 偏差管理
【法規(guī)要求】
《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》2010修訂版：
第十章
質(zhì)量控制與質(zhì)量保證
第五節(jié)
偏差處理
第二百四十七條
各部門負(fù)責(zé)人應(yīng)確保所有人員正確執(zhí)行生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法和 操作規(guī)程，防止偏差的產(chǎn)生。
第二百四十八條
企業(yè)應(yīng)建立偏差處理的操作規(guī)程，規(guī)定偏差的報(bào)告、記錄、調(diào)查、處理以 及所采取的糾正措施，并有相應(yīng)的記錄。
第二百四十九條
任何偏差都應(yīng)評(píng)估其對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。企業(yè)可以根據(jù)偏差的性質(zhì)、范圍、對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度將偏差分類（如重大、次要偏差），對(duì)重大偏差的評(píng)估還 應(yīng)考慮是否需要對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行額外的檢驗(yàn)以及對(duì)產(chǎn)品有效期的影響，必要時(shí)，應(yīng)對(duì)涉及重大偏 差的產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。
第二百五十條 任何偏離生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程等的情 況均應(yīng)有記錄，并立即報(bào)告主管人員及質(zhì)量管理部門，應(yīng)有清楚的說(shuō)明，重大偏差應(yīng)由質(zhì)量 管理部門會(huì)同其他部門進(jìn)行徹底調(diào)查，并有調(diào)查報(bào)告。
偏差調(diào)查報(bào)告應(yīng)由質(zhì)量管理部門的指定人員審核并簽字。企業(yè)還應(yīng)采取預(yù)防措施有效防止類 似偏差的再次發(fā)生。
第二百五十一條
質(zhì)量管理部門應(yīng)負(fù)責(zé)偏差的分類，保存偏差調(diào)查、處理的文件和記錄。
【實(shí)施指導(dǎo)】
企業(yè)應(yīng)建立偏差程序、標(biāo)準(zhǔn)（例如偏差分類標(biāo)準(zhǔn)等）和相應(yīng)的記錄表格；企業(yè)應(yīng)充分培訓(xùn) 并
偏差調(diào)查應(yīng)徹底；偏差系統(tǒng)應(yīng)能控制偏差對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的影響，在根本原因被識(shí)別和糾正（correction）活動(dòng)被確定之前，相關(guān)產(chǎn)品不得放行；企業(yè)應(yīng)進(jìn)行偏差趨勢(shì)分析，推動(dòng)公司產(chǎn)品
質(zhì)量和質(zhì)量管理體系的持續(xù)改進(jìn)。
3.1.1 定義
關(guān)于偏差，《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》2010 年修訂版第二百五十條中一些描述（離生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程等的情況”），但沒(méi)有給出“ 差”的正式定義。
本節(jié)對(duì)“ deviation）”的討論是基于 ich q7的定義：
174
質(zhì)量系統(tǒng)gmp實(shí)施指南
質(zhì)量保證要素
偏差---指偏離已批準(zhǔn)的程序（指導(dǎo)文件）或標(biāo)準(zhǔn)的任何情況(deviation---departure from an approved instruction or established standard)。
這里指的“標(biāo)準(zhǔn)”指制藥企業(yè)為實(shí)現(xiàn)藥品質(zhì)量而建立的各種技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，包括但不局限于物料 的分析檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)。技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)可以體現(xiàn)為各種文件形式，可以直接是程序文件的一部分，可以是 獨(dú)立的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)文件，也可以體現(xiàn)為受控模版或其它適當(dāng)?shù)男问健?/p>
這里指的程序（指導(dǎo)文件，instruction）指廣義“生產(chǎn)”（manufacturing）活動(dòng)的程序文件，偏離非“生產(chǎn)”（production）類的程序（例如倉(cāng)儲(chǔ)程序和試驗(yàn)室程序）也完全可能導(dǎo)致對(duì)產(chǎn)品質(zhì)
量的不良影響。
一般而言，偏離分析檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)的情況通過(guò) oos 系統(tǒng)進(jìn)行管理，偏離“生產(chǎn)”（manufacturing）的程序文件和其它技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的情況通過(guò)偏差系統(tǒng)進(jìn)行管理。
偏離”，沒(méi)有區(qū)分偏離程度的大小。所有偏離程序或標(biāo)準(zhǔn)的情況都屬于偏差 的范疇。如果企業(yè)在程序中，對(duì)生產(chǎn)過(guò)程中可能出現(xiàn)的不同正常情況及其預(yù)先確定的操作方法進(jìn)行
了描述，則此種情況的出現(xiàn)就應(yīng)視為正常操作的一部分。
3.1.2 基礎(chǔ)
有效的偏差管理是建立在有效的、足以控制生產(chǎn)過(guò)程和藥品質(zhì)量的程序（指導(dǎo)文件）或標(biāo) 準(zhǔn)的基礎(chǔ)之上的。在企業(yè)的程序（指導(dǎo)文件）和標(biāo)準(zhǔn)不足以控制產(chǎn)品質(zhì)量的情況下，即使制藥
企業(yè)已經(jīng)建立了一個(gè)很完整的偏差程序，也不能認(rèn)為該偏差系統(tǒng)能有效地保證產(chǎn)品質(zhì)量。
舉個(gè)極端的例子，假設(shè) 批準(zhǔn)一個(gè)新供應(yīng)商必須要由采購(gòu)部、生產(chǎn)部、研發(fā)部（或技術(shù)部）和質(zhì)量管理部門共同簽字同意，但是沒(méi)有定義任何技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)，沒(méi)
有定義哪些質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)必須得到控制作為供應(yīng)商確認(rèn)的基本要求（例如雜質(zhì)的控制標(biāo)準(zhǔn)、瘋牛病
風(fēng)險(xiǎn)的控制標(biāo)準(zhǔn)），只要所有的簽字收集齊全，就符合程序要求。這屬于典型的有程序，無(wú)標(biāo)
準(zhǔn)，無(wú)法對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量進(jìn)行有效控制，這種情況下，即使該企業(yè)在批準(zhǔn)新供應(yīng)商時(shí)完全沒(méi)有發(fā)生
偏差（所有簽字都齊全），也可能導(dǎo)致藥品質(zhì)量已經(jīng)失控，這時(shí)其偏差系統(tǒng)缺乏一個(gè)有效的基 礎(chǔ)。
制藥企業(yè)應(yīng)建立合理的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法和操作規(guī)程，作為實(shí)現(xiàn)產(chǎn)品質(zhì)量的 基本條件和偏差系統(tǒng)的基礎(chǔ)；各部門負(fù)責(zé)人應(yīng)確保所有人員嚴(yán)格、正確執(zhí)行預(yù)定的生產(chǎn)工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法和操作規(guī)程，防止偏差的產(chǎn)生。預(yù)防偏差的產(chǎn)生比在偏差發(fā)生后處理偏差
更為重要。
3.1.3 范圍
制藥企業(yè)應(yīng)精心設(shè)計(jì)其偏差系統(tǒng)，清晰定義該系統(tǒng)的適用范圍。
有些企業(yè)實(shí)施的是 ehsq（環(huán)境健康安全質(zhì)量）綜合管理體系，其偏差系統(tǒng)不僅適用于與 藥品質(zhì)量相關(guān)的偏差，而且覆蓋了環(huán)境健康安全相關(guān)的所有偏差；
有些企業(yè)的偏差管理程序僅覆蓋狹義“生產(chǎn)”（production）活動(dòng)相關(guān)的偏差，對(duì)于其它“生 產(chǎn)”（manufacturing）活動(dòng)的偏差，沒(méi)有相關(guān)的偏差管理程序文件和配套的記錄表格，這時(shí)該企
業(yè)的偏差系統(tǒng)的范圍是不完整的。
偏差系統(tǒng)的適用范圍應(yīng)全面覆蓋 gmp 所要求的范圍。
175/332 3
質(zhì)量保證要素
質(zhì)量系統(tǒng)gmp 實(shí)施指南
3.1.4 職責(zé)和資質(zhì)
偏差管理程序應(yīng)規(guī)定相關(guān)人員的職責(zé)，包括：
表 3-1
相關(guān)人員的偏差管理責(zé)任
人員
職責(zé)
操作人員
識(shí)別偏差，如實(shí)記錄偏差，并立即向部門主管和/或技術(shù)人員報(bào)告偏差
（必要時(shí)）負(fù)責(zé)偏差的即時(shí)（緊急）處置；
部門主管和/或技術(shù)人員
負(fù)責(zé)立即報(bào)告質(zhì)量管理部門和（必要時(shí)）更高層的管理人員
負(fù)責(zé)調(diào)查偏差的根本原因；
跨職能（跨學(xué)科）團(tuán)隊(duì) 負(fù)責(zé)評(píng)估偏差的影響；
負(fù)責(zé)correction）以及糾正預(yù)防措施（capa）
負(fù)責(zé)偏差的分類；
負(fù)責(zé)批準(zhǔn)糾正（correction）以及糾正預(yù)防措施（capa）；
質(zhì)量管理部門
負(fù)責(zé)審核批準(zhǔn)偏差調(diào)查報(bào)告；
負(fù)責(zé)跟蹤糾正和糾正預(yù)防措施的執(zhí)行，并結(jié)束偏差和（或）啟動(dòng)capa程序；
負(fù)責(zé)保存偏差調(diào)查、處理的文件和記錄
所有生產(chǎn)質(zhì)量相關(guān)人員應(yīng)接受偏差管理程序的培訓(xùn)和必要的考核，應(yīng)具備識(shí)別偏差的能力；
部門主管和/或技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)有能力判斷偏差的性質(zhì)，確定即時(shí)（緊急）處置措施以防止偏 差的影響繼續(xù)擴(kuò)大；
跨職能（跨學(xué)科）團(tuán)隊(duì)的成員應(yīng)具備本職能/學(xué)科領(lǐng)域的豐富的專業(yè)知識(shí)，有能力展開(kāi)根本 原因調(diào)查并 correction）以及糾正預(yù)防措施（capa）；
質(zhì)量管理部門的相關(guān)人員應(yīng)具備足夠的知識(shí)和權(quán)威，有能力判斷偏差的性質(zhì)從而進(jìn)行偏差 的分類，批準(zhǔn)糾正（correction）以及糾正預(yù)防措施（capa）。
176
質(zhì)量系統(tǒng)gmp實(shí)施指南
質(zhì)量保證要素
3.1.5 偏差處理流程
圖 3-1
典型的偏差管理流程示例
偏差發(fā)生 偏差識(shí)別 偏差記錄和 報(bào)告主管 緊急措施？ 否 是
執(zhí)行緊急措施
偏差報(bào)告質(zhì)量管理部門 不影響質(zhì)量？ 確認(rèn) 不能確認(rèn) 根本原因調(diào)查 偏差影響評(píng)估 記錄和解釋 建議糾正行動(dòng) 批準(zhǔn)糾正行動(dòng) 完成糾正行動(dòng)
記錄歸檔 批準(zhǔn)偏差報(bào)告 糾正預(yù)防措施 偏差處理結(jié)束 統(tǒng)
注：糾正預(yù)防措施（capa）可能導(dǎo)致啟動(dòng)變更控制程序
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質(zhì)量保證要素
質(zhì)量系統(tǒng)gmp 實(shí)施指南
偏差的識(shí)別
偏差的識(shí)別是偏差處理活動(dòng)的起點(diǎn)。清晰明確的生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢 驗(yàn)方法、操作規(guī)程等是偏差識(shí)別的基礎(chǔ)，一線操作員關(guān)于偏差識(shí)別的培訓(xùn)、經(jīng)驗(yàn)和能力是非常
關(guān)鍵的。
偏差也可能沒(méi)有在操作過(guò)程中被發(fā)現(xiàn)，而是在記錄復(fù)核或?qū)徍诉^(guò)程中被識(shí)別出來(lái)。在進(jìn)行 偏差調(diào)查、定義糾正（correction）行動(dòng)和糾正預(yù)防措施（capa）、偏差趨勢(shì)分析的過(guò)程中，應(yīng)包括對(duì)員工是否具備適當(dāng)偏差識(shí)別能力的評(píng)估；必要時(shí)采取適當(dāng)?shù)母倪M(jìn)措施（例如培訓(xùn)、職
責(zé)或職務(wù)的調(diào)整等）。
偏差的記錄和報(bào)告
任何企業(yè)，無(wú)論設(shè)備多先進(jìn)，管理多嚴(yán)格，在生產(chǎn)過(guò)程中都不可避免地存在發(fā)生偏差的可 能性。gmp 要求必須記錄發(fā)生的任何偏差以及相應(yīng)的現(xiàn)場(chǎng)處理過(guò)程。一般在批生產(chǎn)記錄和其它
相關(guān)的記錄上都留有一定的空白用于記錄異常情況和處理過(guò)程，必要時(shí)可增加額外的記錄和報(bào) 告。
任何偏離預(yù)定的生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程等的情況都應(yīng) 當(dāng)以文件形式記錄并有清楚的解釋或說(shuō)明。對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有潛在影響的偏差應(yīng)當(dāng)進(jìn)行調(diào)查，調(diào)查
及結(jié)論均應(yīng)記錄在案。
任何偏離預(yù)定的生產(chǎn)工藝、物料平衡限度、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程等的情況均應(yīng) 立即報(bào)告主管人員及質(zhì)量管理部門，報(bào)告時(shí)應(yīng)給出準(zhǔn)確、完整的信息，以便進(jìn)行偏差的正確分
類和（必要時(shí)）組織進(jìn)行調(diào)查和處理。
推薦企業(yè)針對(duì)《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》2010 年修訂版第二百五十條中 員及質(zhì)量管理部門”的要求，在程序中給出1 天之內(nèi)），以避免各部 門在偏差程序執(zhí)行過(guò)程中對(duì)耐
偏差的分類 任何偏差都應(yīng)評(píng)估其對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量的潛在影響。企業(yè)可以考慮下列因素，并根據(jù)自身品種、工藝特點(diǎn)和質(zhì)量體系情況建立適當(dāng)?shù)钠罘诸悩?biāo)準(zhǔn)（對(duì)于具有多個(gè)生產(chǎn)基地的集團(tuán)企業(yè)而言，還應(yīng)考慮集團(tuán)質(zhì)量管理的標(biāo)準(zhǔn)化和統(tǒng)一性）：
偏差的性質(zhì)
偏差的范圍大小
對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度
是否影響患者健康
是否影響注冊(cè)文件
可以采用不同的分類方式，例如：
重大偏差，次要偏差
關(guān)鍵偏差，中等偏差，微小偏差
178
質(zhì)量系統(tǒng)gmp實(shí)施指南
質(zhì)量保證要素
關(guān)鍵偏差，重要偏差，小偏差
i 類偏差，ii類偏差，iii類偏差
除了根據(jù)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量潛在影響的程度進(jìn)行分類外，制藥企業(yè)還可以建立其它的輔助分類系 統(tǒng)和/或相應(yīng)的編碼規(guī)則，以幫助進(jìn)行偏差趨勢(shì)的統(tǒng)計(jì)分析。例如企業(yè) a對(duì)偏差制定編號(hào)規(guī)則如
下
（下表不是作為模版，只是用于說(shuō)明輔助分類系統(tǒng)是如何建立的）：
表 3-2
偏差分類
分類號(hào)
示例
產(chǎn)品污染和交叉污染 01 例如產(chǎn)品中引入了外來(lái)雜質(zhì)
人員偏差 02 例如調(diào)換崗位時(shí)未經(jīng)培訓(xùn)考核即上崗
例如生產(chǎn)中設(shè)備故障停機(jī)
設(shè)備/儀器故障 03
例如儀表超出校準(zhǔn)有效期
物料偏差 04 例如使用原輔料、包裝材料時(shí)發(fā)現(xiàn)異常情況
生產(chǎn)工藝偏差 05 例如工藝參數(shù)超出預(yù)定范圍
生產(chǎn)環(huán)境偏差 06 例如潔凈區(qū)壓差超出范圍
例如漏貼標(biāo)簽或貼錯(cuò)標(biāo)簽或標(biāo)簽實(shí)用數(shù)與領(lǐng)用數(shù)發(fā)生 物料標(biāo)識(shí)偏差 07 差額
試驗(yàn)室偏差 08 例如標(biāo)準(zhǔn)溶液超出有效期
計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)偏差 09 例如基礎(chǔ)數(shù)據(jù)設(shè)置錯(cuò)誤
質(zhì)量狀態(tài)管理偏差 10 例如錯(cuò)誤的放行動(dòng)作
追溯性偏差 11 例如生產(chǎn)過(guò)程中物料追溯有所缺失
變更控制偏差 12 例如更換直接接觸產(chǎn)品的墊片材質(zhì)未走變更程序
未遵循與質(zhì)量相關(guān)文件規(guī)定 13 例如違背了
記錄填寫(xiě)偏差 14 例如記錄涂改，修改前的數(shù)據(jù)不可辯讀
以上沒(méi)有某
有些企業(yè)還根據(jù)其它標(biāo)準(zhǔn)對(duì)偏差進(jìn)行分類，例如企業(yè) b將偏差分為兩類：“計(jì)劃內(nèi)暫時(shí)性偏 差（planned temporary deviations）”和“計(jì)劃外偏差（unplanned deviations）”，并針對(duì)這兩類
偏差進(jìn)行相應(yīng)的管理。
無(wú)論采取何種分類標(biāo)準(zhǔn)，已定義的分類原則應(yīng)嚴(yán)格執(zhí)行，應(yīng)防止人為地降低偏差等級(jí)的現(xiàn) 象；質(zhì)量管理部門應(yīng)負(fù)責(zé)決定具體偏差的分類判定，相關(guān)部門（包括偏差發(fā)生的部門，跨職能 調(diào)查團(tuán)隊(duì)成員等）可以根據(jù)其專業(yè)知識(shí)對(duì)具體偏差的分類 錄格式的設(shè)計(jì)上，例如可以在批生產(chǎn)記錄上和其它相關(guān)的質(zhì)量記錄上留有適當(dāng)?shù)目臻g，便于質(zhì)
量管理部門對(duì)所有偏差進(jìn)行分類判定。
讀者應(yīng)注意，偏差分類僅僅是偏差管理過(guò)程中的一個(gè)要素，偏差管理的有效性應(yīng)根據(jù)整個(gè) 系統(tǒng)的組織和
調(diào)查
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質(zhì)量保證要素
質(zhì)量系統(tǒng)gmp 實(shí)施指南
部分情況下，需要有一個(gè)跨職能（跨學(xué)科）團(tuán)隊(duì)（cross-functional team(cft)）對(duì)偏差 進(jìn)行調(diào)查處理，以發(fā)現(xiàn)根本原因并評(píng)估該偏差的影響；部分情況下，偏差的調(diào)查可以在質(zhì)量部
門的監(jiān)督下由特定的部門完成。偏差調(diào)查常常需要多個(gè)領(lǐng)域的專業(yè)知識(shí)，并且超越單個(gè)職能部
門（特別是偏差發(fā)生部門）的局限，跨職能團(tuán)隊(duì)的意義在于召集所有必要專業(yè)領(lǐng)域的人員參與
調(diào)查，并且保證各個(gè)方面的問(wèn)題都能得以討論和解決。
該團(tuán)隊(duì)的成員通常包括下列人員：
生產(chǎn)的相關(guān)負(fù)責(zé)人
質(zhì)量控制的相關(guān)負(fù)責(zé)人
注冊(cè)的相關(guān)負(fù)責(zé)人
質(zhì)量保證的相關(guān)負(fù)責(zé)人
如有必要，也可引入其他領(lǐng)域的專業(yè)人員，例如設(shè)備工程的相關(guān)負(fù)責(zé)人和研發(fā)（或技術(shù)）的相關(guān)負(fù)責(zé)人等。但是，團(tuán)隊(duì)的成員不一定非得是相應(yīng)部門的負(fù)責(zé)人，尤其是操作部門，可以
建議其他有能力勝任的員工加入到團(tuán)隊(duì)中。上市許可/注冊(cè)負(fù)責(zé)人的參與往往是必要的，因?yàn)槠?/p>
差及其進(jìn)一步的處理會(huì)影響到藥品上市許可文件的符合性以及具體批次產(chǎn)品的可銷售性。
在特殊情況下，偏差調(diào)查可能需要尋求公司外部資源的幫助，例如需要進(jìn)行非常特殊的檢 驗(yàn)或研究，或者需要尋求專業(yè)機(jī)構(gòu)的咨詢意見(jiàn)?？缏毮埽鐚W(xué)科）團(tuán)隊(duì)需要評(píng)估自身的知識(shí)、能力、試驗(yàn)/檢驗(yàn)設(shè)備和人力資源是否充分，必要時(shí)尋求公司管理層的支持。
該跨職能（跨學(xué)科）團(tuán)隊(duì)的任務(wù)是調(diào)查根本原因，評(píng)估偏差的影響，correction）和糾正預(yù)防措施（capa）。針對(duì)根本原因的調(diào)查是評(píng)估偏差影響和 correction）和 糾正預(yù)防措施（capa）的前耐查
什么是正確的糾正（correction）和糾正預(yù)防措施（capa）的判斷可能會(huì)大相徑庭。
進(jìn)行偏差調(diào)查時(shí)應(yīng)包括可能受該偏差影響，但已被銷售的相關(guān)批次。
根本原因調(diào)查可使用多種技術(shù)，例如常見(jiàn)的質(zhì)量控制七種工具，5 次為什么（5 why）等。
基于對(duì)偏差性質(zhì)和根本原因的理解，跨職能（跨學(xué)科）團(tuán)隊(duì)?wèi)?yīng)對(duì)偏差的影響進(jìn)行下列評(píng)估：
對(duì)直接涉及的產(chǎn)品質(zhì)量的影響
對(duì)其他產(chǎn)品的影響
對(duì)驗(yàn)證狀態(tài)的影響
對(duì)上市許可文件/注冊(cè)文件的影響
對(duì)客戶質(zhì)量協(xié)議的影響
調(diào)查根本原因和進(jìn)行影響評(píng)估可以采用風(fēng)險(xiǎn)分析方法，請(qǐng)參見(jiàn)第 5 章《質(zhì)量風(fēng)險(xiǎn)管理》。
許多情況下可能需要進(jìn)行額外的文獻(xiàn)查詢或?qū)嶒?yàn)研究以評(píng)估偏差的影響，例如需要研究擴(kuò) 大工藝參數(shù)范圍對(duì)成品質(zhì)量的影響。對(duì)重大偏差的評(píng)估還應(yīng)考慮是否需要對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行額外的檢
驗(yàn)以及對(duì)產(chǎn)品有效期的影響，必要時(shí)，應(yīng)對(duì)涉及重大偏差的產(chǎn)品進(jìn)行穩(wěn)定性考察。
偏差處理
緊急處置 180
質(zhì)量系統(tǒng)gmp實(shí)施指南
質(zhì)量保證要素
偏差有時(shí)涉及安全問(wèn)題或者其它緊急的情況，必要時(shí)，偏差發(fā)生部門的主管和技術(shù)人員應(yīng) 當(dāng)具備能力根據(jù)公司的安全程序或其它適用的程序，負(fù)責(zé)進(jìn)行偏差的即時(shí)（緊急）處置（例如
緊急避險(xiǎn)），以防止偏差繼續(xù)擴(kuò)大或惡化。
在發(fā)生偏差時(shí)，為了避免、減少可能的損失，如果可能的話，生產(chǎn)人員應(yīng)及時(shí)對(duì)產(chǎn)品做好 標(biāo)記，盡可能地將發(fā)生偏差前、偏差中、偏差處理完恢復(fù)正常后的產(chǎn)品分開(kāi)，單獨(dú)作為若干小
批。根據(jù)批的定義，同一批產(chǎn)品應(yīng)當(dāng)具備質(zhì)量的均一性。發(fā)生偏差前后的產(chǎn)品顯然有可能存在
質(zhì)量差異。分批后，質(zhì)量評(píng)價(jià)人員在評(píng)價(jià)時(shí)，可以針對(duì)發(fā)生偏差的小批作出專門的決定。以免
一旦需要報(bào)廢，因無(wú)法區(qū)分偏差前、后的產(chǎn)品而不得不將整個(gè)批號(hào)全部作報(bào)廢處理。
決定是否需要停產(chǎn)
糾正（correction）
基于對(duì)偏差性質(zhì)和根本原因的判斷，可能需要立即采取措施。這些措施應(yīng)明確相關(guān)的負(fù)責(zé) 人和執(zhí)行時(shí)限。常見(jiàn)的偏差處理措施示例如下：
表 3-3
常見(jiàn)的偏差處理措施
處理關(guān)鍵偏差需
責(zé)任人
完成時(shí)限
立即開(kāi)展的措施（必要時(shí)）
批否決
質(zhì)量受權(quán)人
生產(chǎn)工藝否決
生產(chǎn)負(fù)責(zé)人
設(shè)備、設(shè)施或房間的否決
該問(wèn)題的專業(yè)部門負(fù)責(zé)人
聯(lián)系監(jiān)管當(dāng)局
注冊(cè)負(fù)責(zé)人
聯(lián)系相關(guān)客戶（例如原料藥企業(yè)聯(lián)系制劑藥客戶）銷售負(fù)責(zé)人
其他措施
質(zhì)量保證負(fù)責(zé)人
成品或中間體的放行不一定需要預(yù)先完成偏差調(diào)查中確定的所有整改措施或方案（例如當(dāng) 整改方案與需要持續(xù)進(jìn)行的培訓(xùn)、維護(hù)保養(yǎng)、工藝研究相關(guān)時(shí)），但是，質(zhì)量受權(quán)人在進(jìn)行放
行產(chǎn)品決策時(shí)，應(yīng)要獲得相關(guān)偏差調(diào)查和處理的全面信息：對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量沒(méi)有影響的偏差，應(yīng)要
有清晰合理的解釋；對(duì)于不能排除對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量是否有潛在影響的偏差，應(yīng)要審核根本原因調(diào)查 的結(jié)論、潛在影響的評(píng)估結(jié)論和跨職能（跨學(xué)科）團(tuán)隊(duì)確定的整改措施。
下一步是通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)分析來(lái)確定進(jìn)一步的行動(dòng)。質(zhì)量管理部門應(yīng)審核和批準(zhǔn)風(fēng)險(xiǎn)分析活動(dòng)的 結(jié)論。在完成了風(fēng)險(xiǎn)分析并確定了所有的措施時(shí)，偏差的處理即可認(rèn)為予以完成。質(zhì)量管理部
門負(fù)責(zé)批準(zhǔn)偏差調(diào)查報(bào)告，而做決定的基礎(chǔ)通常是團(tuán)隊(duì)的討論。
糾正預(yù)防措施（capa）
偏差系統(tǒng)與糾正預(yù)防措施系統(tǒng)（capa 系統(tǒng)）有很緊密的聯(lián)系。在這個(gè)過(guò)程中，糾正
（correction）行動(dòng)（或稱矯正措施，remedial action）要首先加以明確，糾正將對(duì)問(wèn)題本身進(jìn)行
控制；在接下來(lái)的過(guò)程中，要明確預(yù)防措施，預(yù)防措施將防止偏差重復(fù)發(fā)生。
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質(zhì)量保證要素
質(zhì)量系統(tǒng)gmp 實(shí)施指南
在偏差記錄表格及其附件中所列出的內(nèi)容可被視為即刻措施（或稱糾正，或矯正措施）。這些措施不必在糾正預(yù)防措施（capa）系統(tǒng)中再重寫(xiě)一遍，加以引用就可以了。所建立的矯
正措施應(yīng)復(fù)印給 capa系統(tǒng)并在該體系中進(jìn)行跟蹤。
糾正預(yù)防措施可能導(dǎo)致啟動(dòng)變更程序。例如，相同的偏差總是重復(fù)發(fā)生，但每次都被判定 為對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量沒(méi)有影響，是原來(lái)設(shè)定工藝參數(shù)時(shí)過(guò)于苛刻，這時(shí)在基于合理數(shù)據(jù)的基礎(chǔ)上可能
需要為工藝參數(shù)重新設(shè)定合理的控制范圍。
時(shí)限
偏差報(bào)告時(shí)限
2010新版中國(guó)藥品 gmp 第二百五十八條明確要求：“任何偏離預(yù)定的生產(chǎn)工藝、物料平衡 限度、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程等的情況均應(yīng)有記錄并立即報(bào)告主管人員及質(zhì)量管理部 門”。
應(yīng)針對(duì)從偏差發(fā)生部門到質(zhì)量管理部門的信息傳遞，明確質(zhì)量部門的聯(lián)系人（及充分的備 用聯(lián)系人），并制定一個(gè)具體的偏差報(bào)告時(shí)限（例如：1 天之內(nèi)）。
偏差調(diào)查和處理時(shí)限
國(guó)際上通行的實(shí)踐是要求及時(shí)完成對(duì)偏差的調(diào)查和處理。美國(guó)fda在2002年針對(duì)ich q7a 的講座答疑中對(duì)“及時(shí)”的解釋是：
“我們?cè)趫?zhí)行中會(huì)考慮barr 案例判決中關(guān)于“及時(shí)”的定義，即在發(fā)生后 30 天內(nèi)關(guān)閉一個(gè)偏
差。如果在 30 天內(nèi)不可能完成，那么寫(xiě)一份中期報(bào)告是明智的做法。及時(shí)是什么，完全取決
于事件本事，其緊急程度或?qū)颊呓】涤绊懙某潭?。如果是即將影響患者健康的情況，那么“及
時(shí)”就肯定要比 30 天快。如果該偏差涉及一個(gè)復(fù)雜的糾正措施，那么就可能不止 30 天了。但
是你必須從這些方面去考慮（以決定什么是“及時(shí)”）。”
要求及時(shí)完成對(duì)偏差的調(diào)查和處理，不僅是因?yàn)樾枰紤]事件的緊急程度和對(duì)患者健康的 影響，也因?yàn)樵谝话闱闆r下，拖延的時(shí)間越長(zhǎng)，偏差發(fā)生的“第一現(xiàn)場(chǎng)”就越容易消失，調(diào)查就
可能越困難；同時(shí)跨職能（跨學(xué)科）團(tuán)隊(duì)也將面對(duì)其它的任務(wù)，從而難以保證調(diào)查所需的資源
始終不受影響。制藥企業(yè)應(yīng)在程序中規(guī)定關(guān)閉偏差的時(shí)限，建議不超過(guò) 30 天，特殊情況除外。
記錄表格傳遞時(shí)限
在偏差調(diào)查處理過(guò)程中，如果存在相關(guān)記錄表格在各個(gè)部門之間傳遞的情況，應(yīng)規(guī)定偏差記錄/報(bào)告
移交質(zhì)量管理部門的時(shí)限；質(zhì)量管理部門應(yīng)對(duì)偏差調(diào)查（包括記錄的傳遞）進(jìn)行編號(hào)登記，或采用
其它有效的方式，以防止在傳遞過(guò)程中出現(xiàn)記錄遺失和失去跟蹤的情況。
記錄保存
企業(yè)應(yīng)明確規(guī)定偏差調(diào)查、處理的文件和記錄保存的職責(zé)、方式和保存期限。
質(zhì)量管理部門負(fù)責(zé)保存所有與gmp和質(zhì)量管理體系相關(guān)的偏差調(diào)查、處理的文件和記錄。偏差調(diào)查、處理的文件和記錄的保存方式應(yīng)保證與相關(guān)產(chǎn)品的可追溯性、易于查找并能在內(nèi)外
部審計(jì)中迅速苗樹(shù)
批生產(chǎn)、批包裝過(guò)程無(wú)直接關(guān)系的偏差調(diào)查記錄和報(bào)告，也應(yīng)以合理的方式編號(hào)保存。
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質(zhì)量系統(tǒng)gmp實(shí)施指南
質(zhì)量保證要素
對(duì)于偏差記錄和報(bào)告，特別是需要展開(kāi)正式調(diào)查的偏差（例如關(guān)鍵偏差（critical deviation）和重大偏差(major deviation)），按照預(yù)先定義的規(guī)則編號(hào)保存是一種良好的實(shí)踐，這可以防止
造假并便于進(jìn)行統(tǒng)計(jì)和趨勢(shì)分析。
偏差調(diào)查、處理文件（包括管理程序、記錄表格和趨勢(shì)分析報(bào)告）的保存時(shí)限應(yīng)遵循企業(yè) 文件管理的規(guī)定，一般應(yīng)不短于相關(guān)產(chǎn)品的生命周期；具體偏差的調(diào)查、處理記錄的保存時(shí)限
應(yīng)至少與相關(guān)批記錄保存時(shí)限相當(dāng)，當(dāng)一個(gè)偏差與多個(gè)批次（甚至多個(gè)產(chǎn)品）相關(guān)時(shí)，其保存
時(shí)限應(yīng)綜合各批次/產(chǎn)品的生產(chǎn)日期和有效期取最長(zhǎng)的情況。
公司管理層的領(lǐng)導(dǎo)作用
跨職能（跨學(xué)科）團(tuán)隊(duì)（cross-functional team(cft)）需要足夠數(shù)量的有知識(shí)和能力的 不同部門人員，投入足夠的時(shí)間進(jìn)行偏差的調(diào)查處理。公司管理層在設(shè)置部門和人員職能時(shí)應(yīng)
包括這一重要職責(zé)，在配置各部門人力資源時(shí)應(yīng)充分考慮這一職責(zé)的需要。
制藥企業(yè)在建立和實(shí)施偏差管理系統(tǒng)的過(guò)程中，可能遇到的最大障礙之一是相關(guān)部門的員 工（甚至是部分管理人員）出于避免麻煩、避免懲罰的心理而瞞報(bào)或僅部分報(bào)告偏差的情況。這需要通過(guò)有效的持續(xù)培訓(xùn)和導(dǎo)向性的企業(yè)管理獎(jiǎng)懲機(jī)制共同解決，在這一過(guò)程中，公司管理
層在資源和程序上的支持起到關(guān)鍵的作用。
【要點(diǎn)備忘】
偏差可能涉及：
---不同知識(shí)領(lǐng)域（例如工藝知識(shí)、分析方法知識(shí)、設(shè)備知識(shí)、微生物知識(shí)等）
---不同職能部門（例如生產(chǎn)、qa、qc、物料、設(shè)備、研發(fā)等部門）
---不同階段（例如新產(chǎn)品項(xiàng)目實(shí)施階段和商業(yè)生產(chǎn)階段）
具體的“ /知識(shí)領(lǐng)域的知識(shí)和能力水平可能有很大差異，不同職能部門人
員的 gmp 素質(zhì)、態(tài)度可能參差不齊，不同階段由于不一樣的組織結(jié)構(gòu)（例如新產(chǎn)品項(xiàng)目組織
機(jī)構(gòu)和日常
門、不同階段中，預(yù)防偏差發(fā)生的能力和有效管理偏差的能力可能是不均一的（一個(gè)好的質(zhì)量
管理體系有助于減少和消除這種不均一）.因此，在對(duì)質(zhì)量管理體系進(jìn)行審計(jì)時(shí)，僅僅審閱由被審計(jì)方預(yù)先挑選、準(zhǔn)備的個(gè)別偏差案 例，在通常情況下，可以判斷企業(yè)是否已經(jīng)有建立好的偏差系統(tǒng)（system in place），但往往不
能對(duì)該企業(yè)偏差系統(tǒng)system effectiveness）進(jìn)行適當(dāng)?shù)脑u(píng)估。理想的檢查方
法是綜合分析企業(yè)在不同知識(shí)領(lǐng)域、不同職能部門、不同階段的偏差案例，從而評(píng)估該企業(yè)偏
差系統(tǒng)逆波/或?qū)徲?jì)人員挑選偏差案例進(jìn) 行審核。
偏差管理常見(jiàn)的問(wèn)題包括但不限于如下情況：
偏差的定義及其使用有漏洞、沖突或歧義
有些企業(yè)在“偏差”概念之外，非正式地使用“問(wèn)題”、“異常情況”等概念，不納入偏差程序
進(jìn)行管理，統(tǒng)計(jì)時(shí)也不計(jì)入“偏差”，但實(shí)質(zhì)上也是對(duì)既定程序的違背或偏離。
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質(zhì)量保證要素
質(zhì)量系統(tǒng)gmp 實(shí)施指南
有些企業(yè)的偏差記錄和處理表格只適用于處理生產(chǎn)（production）過(guò)程的偏差，不適用于處 理其它活動(dòng)的偏差（例如倉(cāng)儲(chǔ)、試驗(yàn)室、計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)），也沒(méi)有建立起適合處理其它類型偏
差的記錄表格。
偏差分類標(biāo)準(zhǔn)及其使用有漏洞、沖突或歧義
一種典型的有漏洞的偏差分類標(biāo)準(zhǔn)如下：
表 3-4
典型的有漏洞的偏差分類標(biāo)準(zhǔn)
major deviation
deviations relevant to quality---with an impact on the product quality.重大偏差
與產(chǎn)品質(zhì)量相關(guān)的偏差－對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量有影響
minor deviation
deviations not relevant to quality---without an impact on the product quality.次要偏差
與產(chǎn)品質(zhì)量無(wú)關(guān)的偏差－對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量沒(méi)有影響
在許多情況下，確實(shí)難以迅速判斷具體的偏差對(duì)藥品質(zhì)量有無(wú)影響，或者影響到什么程度。上述偏差分類標(biāo)準(zhǔn)回避了處于灰色地帶（可能有影響也可能沒(méi)有影響）的情況，在實(shí)踐中往往
導(dǎo)致將可能對(duì)質(zhì)量有影響但暫時(shí)無(wú)法證實(shí)的情況統(tǒng)統(tǒng)列為次要偏差，從而回避展開(kāi)正式的偏差
調(diào)查。
偏差報(bào)告不及時(shí)：不同職能、不同學(xué)科的專業(yè)人員未能及時(shí)有效合作
2010新版中國(guó)藥品 gmp 第二百五十八條明確要求：
衡限度、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)方法、操作規(guī)程等的情況均應(yīng)有記錄并立即報(bào)告主管人員及質(zhì)量管理
部門，應(yīng)有清楚的解釋或說(shuō)明，重大偏差應(yīng)由質(zhì)量管理部門會(huì)同其它部門進(jìn)行徹底調(diào)查，并有
調(diào)查報(bào)告。偏差調(diào)查報(bào)告應(yīng)由質(zhì)量管理部門的指定人員審核并簽字?！?/p>
偏差系統(tǒng)的有效性依賴于不同職能部門、不同學(xué)科/ 知識(shí)領(lǐng)域之間的密切溝通和合作。其 中“立即報(bào)告主管人員及質(zhì)量管理部門”是質(zhì)量管理部門進(jìn)行偏差分類、組織和/或參與重大偏差 調(diào)查的前
在逆耗
所有的調(diào)查、處理和記錄都排除了質(zhì)量管理部門的及時(shí)參與。等到最后批生產(chǎn)記錄（或其它記
錄）交到質(zhì)量管理部門（也許是十天半個(gè)月甚至更長(zhǎng)時(shí)間以后），質(zhì)量管理部門第一次知道這
個(gè)偏差的存在時(shí)，偏差發(fā)生的“第一現(xiàn)場(chǎng)”早已不復(fù)存在，相關(guān)的記錄和解釋都已經(jīng)過(guò)反復(fù)審核 和修飾，質(zhì)量管理部門已經(jīng)無(wú)法真正參與調(diào)查和進(jìn)行偏差的有效分類。盡管從偏差處理的記錄
表格上看，最后都有質(zhì)量管理部門的簽字，但實(shí)際上在偏差調(diào)查、處理過(guò)程中不同職能、不同
學(xué)科未能及時(shí)有效合作。
在檢查偏差系統(tǒng)和案例時(shí)，對(duì)具體執(zhí)行時(shí)限和各職能部門合作情況的關(guān)注是重要的。
偏差調(diào)查不全面、不徹底
理論上講，企業(yè)應(yīng)查明所有偏差（包括 oos）的根本原因并采取有效的糾正預(yù)防措施，然 而在現(xiàn)實(shí)中，的確偶爾存在即使經(jīng)過(guò)詳細(xì)、曠日持久的調(diào)查，根本原因仍然無(wú)法查明的情況。184
質(zhì)量系統(tǒng)gmp實(shí)施指南
質(zhì)量保證要素
但是，這種客觀情況的存在不能成為企業(yè)縮減調(diào)查努力，回避徹底調(diào)查或故意縮小調(diào)查范圍的
理由（例如特別是連續(xù)或者半連續(xù)生產(chǎn)的原料藥）。
應(yīng)注意，不能過(guò)度使用“人員錯(cuò)誤”或是“操作人員培訓(xùn)”作為失敗的理由，來(lái)替代真正意義
上的調(diào)查。人們不是一直會(huì)犯錯(cuò)誤的。有時(shí)候，工藝或者設(shè)備被設(shè)置在一種模式，人們是不會(huì)
用其它方式去操作的。如果企業(yè)有太多的偏差，而這些偏差看上去總是由于操作者的錯(cuò)誤引起，往往需要質(zhì)疑真正的原因。紀(jì)律處罰行動(dòng)和單純的培訓(xùn)不能替代根本原因調(diào)查和真正的整改行
動(dòng)。
物料/產(chǎn)品放行與偏差管理脫節(jié)
在中間產(chǎn)品或成品的放行過(guò)程中，當(dāng)產(chǎn)品放行人不負(fù)責(zé)或不直接參與偏差的調(diào)查，并且，沒(méi)有明確的程序要求將偏差調(diào)查處理的全部記錄和報(bào)告的審核作為放行的必要條件時(shí)，偏差系
統(tǒng)和放行系統(tǒng)都是有漏洞的，將導(dǎo)致偏差管理和物料放行的不受控狀態(tài)。
【實(shí)例分析】
實(shí)例 1 偏差系統(tǒng)未正式建立
（偏差調(diào)查和實(shí)驗(yàn)室超標(biāo)結(jié)果（out-of-specification，oos）調(diào)查沒(méi)有形成文件）
在檢查期間，檢查員要求查看關(guān)于工藝偏差和超標(biāo)結(jié)果的調(diào)查。她被告知這些調(diào)查已經(jīng)做 了但沒(méi)有形成文件。
你們對(duì)正式 gmp 檢查報(bào)告的答復(fù)中仍在說(shuō)，所有的實(shí)驗(yàn)室 oos 或生產(chǎn)偏差由公司質(zhì)量保
證部門進(jìn)行調(diào)查，只是沒(méi)有形成書(shū)面文件。你們也回答說(shuō)，公司質(zhì)量保證部門正在起草相關(guān) sop，并將在 2000 年 11月底前完成。
這一答復(fù)是不充分的。請(qǐng)將這些新建程序的正式版本遞交供我們審核，以便確認(rèn)貴公司是 否正確處理了上述缺陷。
實(shí)例 2 偏差不報(bào)告質(zhì)量部門
gmp 檢查過(guò)程中發(fā)現(xiàn)，該企業(yè)沒(méi)有書(shū)面程序要求將生產(chǎn)過(guò)程中的偏差報(bào)告質(zhì)量管理部門。
該企業(yè)在對(duì)正式 gmp 檢查報(bào)告的答復(fù)中聲稱，通過(guò)建立一個(gè)新的 sop和培訓(xùn)相關(guān)員工，該偏差已被糾正。這一答復(fù)既沒(méi)有提 sop供監(jiān)管部門審核，也沒(méi)有寫(xiě)明在新的 sop 中，是否要求將偏差報(bào)告給質(zhì)量管理部門，并且將調(diào)查過(guò)程和處理結(jié)果進(jìn)行書(shū)面記錄。
實(shí)例 3 應(yīng)該進(jìn)行偏差調(diào)查的沒(méi)有啟動(dòng)調(diào)查
應(yīng)列為偏差的沒(méi)有列為偏差
盤
將其列為偏差。
實(shí)例 4 偏差調(diào)查不徹底（沒(méi)有找到根本原因）
gmp 檢查過(guò)程中發(fā)現(xiàn)三個(gè)主要偏差:
1）質(zhì)量部門沒(méi)有保證原料進(jìn)行過(guò)適當(dāng)?shù)臋z驗(yàn)并正確地報(bào)告檢驗(yàn)結(jié)果。
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質(zhì)量保證要素
質(zhì)量系統(tǒng)gmp 實(shí)施指南
比如: 采用y584-090301批的ir圖譜對(duì)進(jìn)廠的y564-090401和y584-090701兩個(gè)批號(hào)進(jìn)行 放行。
這樣的方法是不能被接受的，同時(shí)也使人嚴(yán)重懷疑該工廠實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行分析活動(dòng)的完整性和 可靠性。
2）質(zhì)量部門沒(méi)有履行相關(guān)職責(zé)保證工廠生產(chǎn)的 api 符合 gmp 要求和已建立的質(zhì)量和純度
要求。
比如，質(zhì)量部門沒(méi)有發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室人員提 ir圖譜，沒(méi)有代表進(jìn)廠物料的真實(shí)結(jié)果。你們 的答復(fù)沒(méi)有關(guān)注到質(zhì)量部門是否有能力控制和發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)室文件的操縱或改變，所以是不充分的。
你們 2009-09-02 的回復(fù)中，表示你們已經(jīng)解雇了那個(gè)實(shí)驗(yàn)人員，也表示你們已經(jīng)將原來(lái)的 qc經(jīng)理和質(zhì)量經(jīng)理從 libang 的質(zhì)量團(tuán)隊(duì)中調(diào)離。同時(shí)你們也發(fā)現(xiàn)了另一個(gè)類似問(wèn)題，lot
y535-090601。但因?yàn)槟銈兊拇饛?fù)中沒(méi)有語(yǔ)苗 api 質(zhì)量和純 度數(shù)據(jù)安全性的計(jì)劃，所以也是不全面的。
3）沒(méi)有對(duì)日常檢驗(yàn)中的原始數(shù)據(jù)處理進(jìn)行充分控制。
比如，你們工廠實(shí)驗(yàn)室人員可以修改打印的同 ir圖譜有關(guān)的原始數(shù)據(jù)，我們擔(dān)心缺乏安全 控制的系統(tǒng)可以允許這樣的行為的發(fā)生。
你們回復(fù)中沒(méi)有表示你們工廠將如何確保原始分析數(shù)據(jù)的完整性，只是表示采購(gòu)計(jì)算機(jī)服 務(wù)器用來(lái)保存和打印 ir圖譜。
請(qǐng)相關(guān)新的或變更的程序，和你們?nèi)绾未_認(rèn)系統(tǒng)的計(jì)劃。
備注：
這個(gè)例子說(shuō)明該企業(yè)沒(méi)有完整的偏差調(diào)查系統(tǒng)，或者避重就輕。
實(shí)驗(yàn)人員修改數(shù)據(jù)是表面現(xiàn)象。(涉及到人員如何培訓(xùn)(包括實(shí)驗(yàn)員，復(fù)核人員，批準(zhǔn)人員，qa 人員等等)，數(shù) 據(jù)如何復(fù)核，記錄如何檢查，復(fù)核和檢查中需要哪些原始數(shù)據(jù))
顯然，沒(méi)有意識(shí)到或回避了--缺乏系統(tǒng)控制手段，缺少一個(gè)有效的實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng): 比如工作站的符合電子簽名 的驗(yàn)證。比如沒(méi)有調(diào)查復(fù)核和批準(zhǔn)人員的過(guò)失，沒(méi)有回顧書(shū)面的設(shè)備/數(shù)據(jù)/測(cè)試批準(zhǔn)程序的問(wèn)題等等。
因?yàn)闆](méi)有找到真正的原因，所以只能靠開(kāi)除實(shí)驗(yàn)人員了事。自然也就沒(méi)有全面的capa計(jì)劃和落實(shí)了。這樣的 偏差系統(tǒng)是無(wú)效的。
【其
它】
應(yīng)注意，因?yàn)榉ㄒ?guī)的不同，執(zhí)行 2010 年版中國(guó)藥品 gmp 時(shí)不能完全照搬其它國(guó)家或地區(qū) 的做法，例如歐洲原料藥委員會(huì)(apic)的《怎么做？》（how to do）指南中關(guān)于偏差分類的論
述就不能滿足 2010年版中國(guó)藥品 gmp 的要求。
decide which deviations could be considered critical and require investigation。the quality unit should
check the deviation records(not the full production/batch records!)and ensure that critical deviations were
investigated(reference2。22 and 6。72 ich q7a)?！?/p>
審核全部生產(chǎn)記錄的（生產(chǎn)部門）人員負(fù)責(zé)確定哪些是關(guān)鍵并需要調(diào)查的偏差，質(zhì)量部門應(yīng)檢查偏
差記錄（并不是全部生產(chǎn)/批記錄?。⒋_保關(guān)鍵偏差進(jìn)行調(diào)查（見(jiàn)ich q7a 2.22和 6.72）。
GMP實(shí)施指南書(shū)籍篇五
gmp工程設(shè)計(jì)
gmp在藥品生產(chǎn)企業(yè)的實(shí)施包括兩方面的內(nèi)容：軟件和硬件。軟件是指先進(jìn)可靠的生產(chǎn)工藝，嚴(yán)格的管理制度、文件和質(zhì)量控制系統(tǒng)；硬件是指合格的廠房，生產(chǎn)環(huán)境和設(shè)備。硬件設(shè)施是藥品生產(chǎn)的根本條件。
gmp工程包括以下內(nèi)容：
1、建筑裝修裝飾部分；
2、凈化空調(diào)系統(tǒng)；
3、電氣系統(tǒng)；
4、水系統(tǒng)；
5、在線監(jiān)控及監(jiān)測(cè)系統(tǒng)；
6、消防及安全系統(tǒng)。
一、建筑裝修裝飾部分
1、平面布置：gmp 的核心就是防治生產(chǎn)中的混批、混雜、污染和交叉污染。
1）、平面布置設(shè)計(jì)內(nèi)容：生產(chǎn)區(qū)、包裝區(qū)、儲(chǔ)存區(qū)、人流通道、物流通道、安全通道、輔助區(qū)域設(shè)計(jì)等方面。
2）生產(chǎn)區(qū)、、包裝區(qū)、儲(chǔ)存區(qū)：按照產(chǎn)品特點(diǎn)、生產(chǎn)工藝、生產(chǎn)規(guī)模進(jìn)行布局，3）人流通道：更鞋、一更、二更、緩沖及消毒。
4）、物流通道：原材料、內(nèi)包材進(jìn)入通道；成品外出通道；廢品及污物通道；不合格品回收通道。
2、平面布置工程實(shí)例。
1）、人流通道：完全符合gmp要求；如果受到場(chǎng)地限制，也可調(diào)整為2個(gè)或3個(gè)房間。
2）、生產(chǎn)區(qū)、包裝區(qū)
3）、物流通道：成品外出通道、廢品外出通道、內(nèi)包材進(jìn)入通道、安全通道。
4）、安全通道：潔凈室應(yīng)設(shè)置應(yīng)急安全通道。
5）、有待改進(jìn)地方：a、物凈間既作為內(nèi)包材脫外包間，又是污物通道。b、潔凈服回收和發(fā)放不順暢。
二、凈化空調(diào)系統(tǒng)
潔凈室技術(shù)指標(biāo)：潔凈度、溫度、濕度、噪音、靜壓差、照度。
設(shè)計(jì)步驟如下：
1、根據(jù)平面圖，按照gmp要求確定各房間的潔凈度、溫度、濕度指標(biāo)；根據(jù)房間的潔凈級(jí)別，按照gmp要求確定各房間的靜壓差、噪音指標(biāo)；
2、參數(shù)計(jì)算：
1）、設(shè)計(jì)風(fēng)量平衡表
換氣次數(shù)：根據(jù)《潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范》確定一個(gè)換氣次數(shù)，（受房間高和氣流組織影響）；根據(jù)溫濕度負(fù)荷計(jì)算一個(gè)換氣次數(shù)。那個(gè)大選取那個(gè)。正壓風(fēng)量：根據(jù)房間密閉狀況和靜壓差確定，一般采用2—5次/h。
2）、計(jì)算冷、熱負(fù)荷和加濕、除濕量 根據(jù)焓濕圖計(jì)算，現(xiàn)在可用軟件。3)、臭氧消毒量的計(jì)算
首先確定臭氧濃度，然后計(jì)算出臭氧發(fā)生器規(guī)格，用軟件計(jì)算。
3、保證技術(shù)性能措施
1）、系統(tǒng)確定及凈化空調(diào)機(jī)組主機(jī)選型
a、凈化原理：初效過(guò)濾-----中效過(guò)濾-----高效過(guò)濾，受機(jī)組影響也可作變更。初效過(guò)濾器：g1----g4，選g3或g4;中效過(guò)濾器：f5-----f9，選f7；高效過(guò)濾：h10---h15，常把h10—h12叫亞高效。b、確定制冷、制熱量和除濕、加濕量 按照參數(shù)計(jì)算得出。適當(dāng)考慮余量。c、確定送風(fēng)量、回風(fēng)量、新風(fēng)量
送風(fēng)量=參數(shù)計(jì)算送風(fēng)量×1.05；回風(fēng)量、新風(fēng)量同理
d、機(jī)組機(jī)外余壓：按照最遠(yuǎn)的房間計(jì)算
機(jī)外余壓=風(fēng)管阻力（直管道阻力+彎頭阻力+調(diào)節(jié)閥阻力）+高效過(guò)濾器終阻力+房間靜壓+回風(fēng)口阻力+余量
2）、風(fēng)管口徑計(jì)算
風(fēng)管口徑面積=風(fēng)量/風(fēng)速
風(fēng)速：主管選取8---10米/s主要考慮到噪音影響；支管選取6—8米/s；有風(fēng)口的支管選取3—5米/s。
3）、氣流組織：百級(jí)采用水平層流或垂直層流；其它采用亂流，一般采用上送下側(cè)回。氣流組織設(shè)計(jì)對(duì)保證潔凈度有非常重要作用。4）、回風(fēng)口徑計(jì)算
回風(fēng)口徑面積=風(fēng)量/風(fēng)速
風(fēng)速：風(fēng)速選取1—1.5米/s。
4、其它：根據(jù)工程實(shí)際情況確定消音器、調(diào)節(jié)閥、防火閥、控制系統(tǒng)的配備等
5、圖紙?jiān)O(shè)計(jì)：
1、規(guī)劃風(fēng)管走向及布局
2、按照制圖規(guī)范制圖。
3、風(fēng)管主材采用鍍鋅鋼板，保溫采用b1級(jí)保溫板。材料選用關(guān)系到工程的質(zhì)量，如：大連珍奧在材料選取上用的改進(jìn)：
1）、彩鋼板全部采用手工紙蜂窩單面玻鎂彩鋼板 2）、門：采用潔凈成品門，外感美觀、內(nèi)置閉門器、自動(dòng)升降掃地條、潔凈門鎖。
3）、潔凈窗戶：成品潔凈窗戶，與墻一齊，既美觀又便于打掃衛(wèi)生。
4）、塑膠地板上墻75mm：在彩鋼板下部使用專用新型鋁合金型材，塑膠地板上墻后與墻面一齊，既美觀又便于打掃衛(wèi)生。
